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Valor preditivo e prognóstico do lado do tumor colorretal primário: análise conjunta de 6 estudos clínicos com pacientes RAS wt e tratamento anti-EGFR

Título original: Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomised trials


A localização do tumor primário colorretal parece ter importância prognóstica e ter relação com resposta a terapia alvo em análises retrospectivas de subgrupos. Uma revisão sistemática publicada recentemente que incluiu 13 estudos clínicos randomizados controlados e um estudo farmacogenético prospectivo sugeriu que os tumores de cólon direito têm uma pior sobrevida global. Outras análises retrospectivas comparando a atividade de diferentes agentes alvo em pacientes KRAS selvagem ?wild-type? (wt) ou RAS selvagem (wt) em câncer de cólon metastático sugeriram que a localização primária (o lado do tumor), pode ser fator preditivo e prognóstico. A presente análise retrospectiva incluiu 6 estudos clínicos randomizados que compararam quimioterapia (QT) associada a agente anti-EGFR (braço experimental) versus QT somente ou QT associada com bevacizumabe (braço controle). Os resultados sugeriram que os tumores de cólon direito possuem um prognóstico significativamente pior vs tumores de cólon esquerdo. A HR para sobrevida global foi de 2,03 (IC95% 1,69 a 2,42) e 1,38 (IC95% 1,17 a 1,63) para os braços controle e experimental respectivamente. Em termos de efeito preditivo, um benefício significativo de sobrevida global foi encontrado no braço QT associado com anti-EGFR para os tumores de cólon esquerdo (HR=0,75; IC95% 0,67 a 0,84). Os autores sugerem que há um pior prognóstico para os tumores de cólon direito comparados com tumores de cólon esquerdo com RAS wt. O maior benefício preditivo encontrado foi com QT associado com anti-EGFR nos tumores de cólon esquerdo versus QT ou QT com bevacizumabe. Pela natureza retrospectiva e não planejada da análise, os resultados devem ser tomados com cautela.


Key points:


Doença: Câncer colorretal

Contexto: Localização primária do tumor de cólon (direito vs esquerdo) e RAS wt como fatores prognósticos e preditivos de terapia alvo anti-EGFR e anti-VEGF

Desenho: Análise retrospectiva conjunta de 6 estudos clínicos randomizados

Amostra: 2159 pacientes de 5.760 com status da mutação de RAS disponíveis

Desfechos: Sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global

Autores da análise: Gabriel Prolla

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: A principal limitação do estudo é a análise estatística post hoc (não planejada a priori), fato que aumenta as chances de termos resultados falsos positivos.

Potencial impacto na prática clínica: Os achados sugerem que o tratamento preferencial para o câncer colorretal esquerdo seja com anticorpo anti-EGFR na primeira linha metastática nos pacientes RAS selvagem. Todavia, por se tratar de análise com dados agregados, a decisão de qual anticorpo deve ser realizada caso a caso.

*Avaliação do editor do GTG:
Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

Contexto:


A localização do tumor primário colorretal parece ter importância prognóstica e ter relação com resposta a terapia alvo em análises retrospectivas de subgrupos (1-3). Tumores de cólon esquerdo apresentam maior instabilidade cromossômica e maior ativação da via do EGFR. Os tumores à direita costumam ter TNM maior ao diagnóstico e histologia mucinosa (2, 4, 5).

Uma revisão sistemática publicada recentemente que incluiu 13 estudos clínicos randomizados controlados e um estudo farmacogenético prospectivo com mais de 6700 pacientes sugeriu que os tumores de cólon direito têm uma piora sobrevida global (6) Outras análises retrospectivas comparando a atividade de diferentes agentes alvo em pacientes KRAS selvagem ?wild-type? (wt) ou RAS selvagem (wt) em câncer de cólon metastático sugeriram que a localização primária (o lado do tumor), pode ser fator preditivo e prognóstico.

Análise:


O presente estudo retrospectivo analisou as bases de dados de 6 estudos clínicos randomizados (CRYSTAL, FIRE-3, CALGB 80405, PRIME, PEAK and 20050181), para investigar a influência prognóstica e preditiva da localização do tumor primário (direito vs esquerdo) em pacientes com RAS wt não ressecados(7). Os estudos compararam quimioterapia (QT) associada a agente anti-EGFR (braço experimental) versus QT somente ou QT associada com bevacizumabe (braço controle). Os Hazard ratios (HRs) e os intervalos de confiança de 95% (ICs) para sobrevida global, sobrevida livre de progressão para pacientes com tumores a esquerda vs direita e o odds ratios (ORs) para taxa de resposta objetiva foi estimado usando os HRs/ORs individuais dos estudos. O valor preditivo foi avaliado avaliando a interação entre o efeito do tratamento e lado do tumor.

O local primário do tumor com o status da mutação do RAS foi avaliado em 2159 de 5760 pacientes (37,5%) da amostra dos 6 estudos. 515 tumores do lado direito e 1644 do lado esquerdo foram incluídos. Os resultados sugeriram que os tumores de cólon direito possuem um prognóstico significativamente pior vs tumores de cólon esquerdo. A HR para sobrevida global foi de 2,03 (IC95% 1,69 a 2,42) e 1,38 (IC95% 1,17 a 1,63) para os braços controle e experimental respectivamente. A HR para sobrevida livre de progressão foi de 1,59 (IC95% 1,34 a 1,88) e 1,25 (IC95% 1,06 a 1,47), e para a taxa de resposta global a OR foi de 0,38 (IC95% 0,28 a 0,50) e 0,56 (IC95% 0,43 a 0,73) para braço controle e experimental respectivamente.

Em termos de efeito preditivo, um benefício significativo de sobrevida global foi encontrado no braço QT associado com anti-EGFR para os tumores de cólon esquerdo (HR=0,75; IC95% 0,67 a 0,84). Para a sobrevida livre de progressão o HR foi de 0,78 (IC95% 0,70 a 0,87) para tumores a esquerda. Não foi encontrado benefício da associação QT com anti-EGFR para tumores a direita (HR=1,12; IC95% 0,87 a 1,45) e (HR=1,12; IC95% 0,87 a 1,44) para sobrevida global e sobrevida livre de progressão respectivamente. Para a taxa de resposta global houve uma tendência de maior benefício da QT associado com anti-EGFR nos pacientes com tumores de cólon esquerdo (valor P para interação =0,07). A OR para o lado esquerdo foi de 2,12 (IC95% 1,77 a 2,55) comparado com tumores de lado direito (OR?=?1,47; IC95% 0,94 a 2,29). Os pesquisadores realizaram uma análise de sensibilidade excluindo um estudo de fase 2 e um estudo de segunda linha, e não houve impacto nos resultados. O efeito preditivo na sobrevida livre de progressão pode depender do tipo da terapia anti-EGFR e da presença ou ausência de bevacizumabe no braço controle.

Conclusão / Fechamento:


A análise conjunta (pooled analysis) mostrou um pior prognóstico para sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global para os tumores de cólon direito em comparação com os do lado esquerdo nos pacientes metastáticos com RAS wt. O efeito preditivo deve ser interpretado com cautela por se tratar de uma análise retrospectiva de uma subpopulação desses estudos clínicos e porque nenhum dos estudos contemplou a sequência de tratamento completo.

Referencias:

  1. Bufill JA. Colorectal cancer: Evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal tumor location. Annals of Internal Medicine. 1990;113(10):779-88.
  2. Missiaglia E, Jacobs B, D'Ario G, Di Narzo AF, Soneson C, Budinska E, et al. Distal and proximal colon cancers differ in terms of molecular, pathological, and clinical features. Annals of Oncology. 2014;25(10):1995-2001.
  3. Yamauchi M, Lochhead P, Morikawa T, Huttenhower C, Chan AT, Giovannucci E, et al. Colorectal cancer: a tale of two sides or a continuum? Gut. 2012;61(6):794-7.
  4. Bendardaf R, Buhmeida A, Hilska M, Laato M, SYRJÄNEN S, SYRJÄNEN K, et al. VEGF-1 expression in colorectal cancer is associated with disease localization, stage, and long-term disease-specific survival. Anticancer research. 2008;28(6B):3865-70.
  5. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, De Reyniès A, Schlicker A, Soneson C, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nature medicine. 2015.
  6. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2017;70:87-98.
  7. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, Peeters M, Lenz HJ, Venook A, et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomised trials. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2017.

Fonte: Ann Oncol. 2017 Apr 12 [Epub ahead of print]

palavras-chave: câncer colorretal metastático, localização tumor primário, RAS selvagem, prognóstico, preditivo, terapia anti-EGFR

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