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T-DM1 não é superior a regime com taxano no tratamento de 2ª linha de pacientes com câncer da junção gastroesofágica HER2 positivos

Título original: Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study.


O estudo ToGA demonstrou um benefício modesto do tratamento com trastuzumabe nos pacientes com câncer gastroesofágico (1). O anticorpo conjugado trastuzumabe emtansina (T-DM1) foi superior aos tratamentos padrões no câncer de mama HER2 positivos (2, 3). O estudo GATSBY avaliou a eficácia e tolerabilidade do T-DM1 em pacientes com câncer gástrico avançado HER2 positivos previamente tratados (4). O estudo foi planejado em 2 etapas. Etapa 1 com randomização 2:2:1 (T-DM1 3,6 mg/kg a cada 3 semanas, T-DM1 2,4 mg/kg semanalmente ou taxano a critério do investigador respectivamente). Na etapa 2 foram randomizados 2:1 (T-DM1 2,4 mg/kg semanalmente ou taxano a critério do investigador respectivamente. O desfecho primário foi sobrevida global e os resultados foram analisados por intenção de tratar. A etapa 1 analisou 145 pacientes (70 grupo T-DM1 3,6 mg/kg a cada 3 semanas; 75 grupo T-DM1 2,4 mg/kg semanal e 37 no grupo com taxano. A dose escolhida pelo independente foi de T-DM1 foi de grupo T-DM1 2,4 mg/kg por semana. A etapa 2 envolveu 153 pacientes para o braço com T-DM1 e 80 pacientes para o grupo com taxano. A mediana de sobrevida global foi de 7,9 meses (IC95% 6,7 a 9,5) com T-DM1 na dose de 2,4 mg/kg por semana e 8,6 meses (IC95% 7,1 a 11,2) no braço com taxano. O HR foi de 1,15 (IC95% 0,87 a 1,51, P unicaudal= 0,86). Os autores concluíram que o T-DM1 não foi superior aos taxanos na secunda linha de tratamento paliativo do câncer gastroesofágico HER2 positivo.


Key points:


Doença: Adenocarcinoma da junção gastroesofágica

Contexto: Quimioterapia de 2ª linha paliativa

Desenho: Estudo randomizado aberto, adaptativo de fase 2/3

Amostra: 415 pacientes (182 da etapa 1 e 233 da etapa 2)

Desfechos: Sobrevida global, sobrevida livre de progressão, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, segurança, medidas de relato dos pacientes (PRO) e farmacocinética

Autores da análise: Rui Fernando Weschenfelder

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: Trata-se de um estudo negativo. A taxa de resposta objetiva de 20,6% mostra atividade do T-DM1, apesar do estudo não definir se há algum subgrupo que poderia se beneficiar do tratamento. O estudo poderia ter sido desenhado com um terceiro braço com T-DM1 associado com taxano para tentar avaliar a superioridade desse regime com somente T-DM1.

Potencial impacto na prática clínica: Não visualizamos mudança de conduta com base nos resultados do estudo.

*Avaliação do editor do GTG:
Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

Contexto:


O estudo ToGA demonstrou um benefício modesto do tratamento com trastuzumabe nos pacientes com câncer gastroesofágico (1). O anticorpo conjugado trastuzumabe emtansina (T-DM1) foi superior aos tratamentos padrões no câncer de mama HER2 positivos (2, 3).

Estudos prévios estimaram que entre 7 a 38% dos adenocarcinomas gastroesofágicos expressam HER2 (1, 5, 6). Similar ao câncer de mama, mais de 20% dos tumores gástricos apresentam positividade para HER2 e esse número sobe para 33% nos tumores da junção gastroesofágica (7). Todavia está bem documentado na literatura que os critérios para definição da positividade de HER2 diferem entre tumores de mama e gastrointestinais (7). Os tumores gastrointestinais costumam apresentar maior heterogeneidade comparados aos tumores mamários, além da menor correlação entre a amplificação de HER2 e a expressão proteica observada no carcinoma gástrico (mais comum ocorrer amplificação de HER2 num nível baixo, sem expressão da proteína). Essas diferenças na expressão de HER2 entre o câncer de mama e câncer gástrico sugere uma biologia e uma potencial resposta ao tratamento anti-HER2 sejam diferentes entre essas doenças.

Análise:


O estudo randomizado, aberto e adaptativo de fase 2/3 GATSBY publicado no Lancet Oncology foi planejado em 2 etapas e contou inicialmente com 3 braços. Na etapa 1 com randomização 2:2:1 (T-DM1 3,6 mg/kg a cada 3 semanas, T-DM1 2,4 mg/kg semanalmente ou taxano a critério do investigador respectivamente). Na etapa 2 foram randomizados 2:1 (T-DM1 2,4 mg/kg semanalmente ou taxano a critério do investigador respectivamente. O desfecho primário foi sobrevida global e os resultados foram analisados por intenção de tratar. Os desfechos secundários foram: sobrevida livre de doença, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, segurança, medidas de relato dos pacientes (PRO) e farmacocinética. A etapa 1 analisou 145 pacientes (70 grupo T-DM1 3,6 mg/kg a cada 3 semanas; 75 grupo T-DM1 2,4 mg/kg semanal e 37 no grupo com taxano. A dose escolhida pelo Comitê Independente para a 2 etapa foi de T-DM1 foi de grupo T-DM1 2,4 mg/kg por semana. A etapa 2 envolveu 153 pacientes para o braço com T-DM1 e 80 pacientes para o grupo com taxano.

Os critérios de elegibilidade gerais incluíram performance status de 0 ou 1. Pacientes com progressão da doença dentro de 6 meses do término de regime adjuvante ou neoadjuvante foram elegíveis. O cálculo do tamanho da amostra (N=412) considerou que a mediana de sobrevida global do braço T-DM1 fosse 9 meses vs 6 meses do braço com taxano (poder do estudo de 83%). As características de base dos pacientes foram semelhantes.

A mediana de sobrevida global foi de 7,9 meses (IC 95% 6,7 a 9,5) com T-DM1 na dose de 2,4 mg/kg por semana e 8,6 meses (IC 95% 7,1 a 11,2) no braço com taxano. O HR foi de 1,15 (IC 95% 0,87 a 1,51, P unicaudal= 0,86). Nenhum subgrupo clínico ou com biomarcadores um benefício maior a favor do T-DM1. Os resultados dos desfechos secundários foram na mesma direção do desfecho primário; embora o T-DM1 tenha demonstrado atividade antitumoral, não houve melhora na sobrevida livre de doença. A mediana de SLP foi de 2,7 meses (IC95% 1,6 a 2,7 meses) no braço T-DM1 [dose 2,4 mg/kg /semana] vs 2,9 meses (IC95% 2,8 a 4 meses) no braço com taxano (HR 1,13; IC95% 0,89 a 1,43; P= 0,31). Os resultados dos outros desfechos secundários também foram muito semelhantes.

Conclusão / Fechamento:


Os resultados do estudo não mostraram superioridade do T-DM1 em comparação com regime com taxano na 2ª linha de tratamento paliativo no adenocarcinoma gastroesofágico.

Referencias:

  1. Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet. 2010;376(9742):687-97.
  2. Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. New England Journal of Medicine. 2012;367(19):1783-91.
  3. Krop IE, Kim S-B, González-Martín A, LoRusso PM, Ferrero J-M, Smitt M, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. The lancet oncology. 2014;15(7):689-99.
  4. Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, Van Cutsem E, Ajani JA, Castro H, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. The Lancet Oncology. 2017.
  5. Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2008;19(9):1523-9.
  6. Tanner M, Hollmen M, Junttila TT, Kapanen AI, Tommola S, Soini Y, et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2005;16(2):273-8.
  7. Albarello L, Pecciarini L, Doglioni C. HER2 testing in gastric cancer. Advances in anatomic pathology. 2011;18(1):53-9.

Fonte: Lancet Oncol. 2017 Mar 23 [Epub ahead of print]

palavras-chave: câncer da junção gastroesofágico, estudo de fase 2/3, 2ª linha paliativa

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