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Regime a base de docetaxel pode ser uma boa opção de escolha para a 1ª linha paliativa do câncer gástrico HER2 negativo tipo intestinal de Lauren

Título original: Lauren subtypes of advanced gastric cancer influence survival and response to chemotherapy: real-world data from the AGAMENON National Cancer Registry


O tratamento sistêmico paliativo para o câncer gástrico HER2 negativo é a quimioterapia. A escolha do regime costuma depender da prática local de cada serviço e pelo perfil de eventos adversos. No presente estudo, os autores avaliaram se o tipo histológico de Lauren influencia a eficácia e a sobrevida global de acordo com o regime quimioterápico. A base de dados de vida real do Registro Nacional do Câncer AGAMENON com 1303 casos foi utilizada.


Key points:


Doença: Câncer gástrico

Contexto: 1ª linha paliativa

Desenho: Coorte retrospectiva

Amostra: 1.303 pacientes

Desfechos: Taxa de resposta global. Desfechos secundários: sobrevida global e sobrevida livre de progressão.

Autores da análise: Renata D'Alpino Peixoto

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: Estudo observacional com todas suas limitações para definir condutas terapêuticas. Apesar do uso de testes para correção de múltiplas análises (Holm-Bonferroni), o risco aumentado dos achados serem falsos positivos devem ser considerados.

Potencial impacto na prática clínica: Os resultados são exploratórios e, portanto, não têm força de recomendação formal a favor de regimes a base de docetaxel para o câncer gástrico HER2 negativo. Contudo, o oncologista pode ficar mais inclinado a usar regimes baseados em docetaxel nos pacientes com tipo intestinal de Lauren e que não tenham contraindicação clínica para a exposição a essa droga.

*Avaliação do editor do GTG:
Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

Contexto:


O tratamento sistêmico paliativo para o câncer gástrico HER2 negativo é a quimioterapia. O objetivo do tratamento de 1ª linha é aliviar os sintomas da doença, melhorar a qualidade de vida e a sobrevida dos pacientes. Os estudos clínicos e metanálises claramente mostram benefício da quimioterapia em comparação com melhores cuidados de suporte (1-4). Os regimes com mais de 1 agente são superiores aos regimes com agentes únicos, as custas de maior toxicidade (4).

A classificação histológica de Lauren distingue 2 tipos de câncer gástrico: adenocarcinoma intestinal (bem diferenciado) e o adenocarcinoma difuso (indiferenciados) (5). O tipo difuso é caracterizado por uma progressão mais rápida e pior prognóstico quando comparado ao tipo intestinal (6).

A sequência molecular de eventos é parcialmente compreendida para o tipo intestinal. Alguns autores sugerem uma evolução a partir da progressão de gastrite crônica para gastrite atrófica crônica, metaplasia intestinal, displasia e para uma minoria de casos chegando até adenocarcinoma (7). A infecção crônica de longa duração pelo Helicobacter pylori e/ou uma dieta rica em sal poderia levar a atrofia gástrica crônica e metaplasia intestinal. A gastrite atrófica é uma doença autoimune caracterizada pela progressiva atrofia do epitélio glandular com das células principais e parietais. Populações com alta prevalência de gastrite atrófica tem maior incidência de câncer gástrico (8). A metaplasia intestinal e a displasia são alterações potencialmente reversíveis causados por estímulos adaptativos a estímulos externos e conferem aumento de risco para câncer de estomago nos seus portadores (9). É estimado que 1 em 39 pacientes com metaplasia e 1 em 19 pacientes com displasia desenvolverão câncer gástrico no período de 20 anos (9). Por outro lado, a sequência pré-maligna do tipo difuso é menos definida, embora o Helicobacter pylori também esteja envolvido.

Na doença HER2 positiva o tratamento padrão é com o esquema cisplatina, 5FU e trastuzumabe que alcançou sobrevida global mediana de mais de 13 meses(10). Na doença HER2 negativa, a escolha do regime costuma depender da prática local de cada serviço e pelo perfil de eventos adversos. As taxas de respostas não ultrapassam 45% e a mediana de sobrevida global raramente ultrapassa 1 ano (11). Os autores do presente estudo avaliaram se a classificação de Lauren influencia a eficácia dos diferentes regimes quimioterápicos na sobrevida global dos pacientes com câncer gástrico (11).

Análise:


O presente estudo publicado na British Journal of Cancer analisa uma grande base de dados de pacientes de vida real de 30 hospitais espanhóis e 1 hospital chileno com 1.303 pacientes (11). Foram incluídos todos pacientes consecutivos com adenocarcinoma gástrico avançado do registro nacional de casos que iniciaram o recrutamento em 2014 (Estudo AGAMENON). A Estudo AGAMENON é um registro não observacional patrocinado pelos próprios investigadores. Os padrões de diagnóstico e terapêutico foram seguidos de acordo com cada centro. A ferramenta de coleta de dados foi baseada na web.

Os critérios de elegibilidade para avaliação da sobrevida global incluíram: confirmação histológica do diagnóstico de doença irressecável, doença localmente avançada ou metastática do estomago ou da junção gastroesofágica. Os pacientes teriam que ter sido expostos a um mínimo de 1 ciclo de quimioterapia com 2 ou 3 agentes. Os casos elegíveis para avaliação de taxa de resposta tinham que ter ao menos 1 critério objetivo avaliável de acordo com o RECIST versão 1.1. Foram excluídos casos de adenocarcinoma esofágico, tumores HER2 positivos, termino do tratamento adjuvante < 6 meses, presença de outro tumor primário e ausência de pelo menos 3 meses de seguimento.

Os autores usaram o teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) para testar a hipótese nula da taxa de resposta global ser independente do tipo histológico de Lauren e controlando pelo regime quimioterápico. A taxa de resposta global foi o desfecho primário e a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão foram os desfechos secundários do estudo. Para avaliar o efeito de cada regime quimioterápico (hazard ratio – HR) para cada desfecho nos subgrupos definidos a priori, o modelo de regressão de Cox foi aplicado e ajustado (tratamento e tipo histológico de Lauren). Os testes de interação tornaram possíveis a detecção se os efeitos observados dos tratamentos foram significativamente diferentes entre os subtipos de Lauren. Todos os testes estatísticos foram bicaudais e usaram valor P<0,05 para o limiar de significância. O método de Holm-Bonferroni foi aplicado para ajustar as múltiplas comparações. O poder estimado do estudo foi de 80% e o erro tipo I de 5%.

O registro AGAMENON estava com 2203 pacientes em junho de 2017 que tinham sido tratados com 1ª de tratamento quimioterápico de janeiro de 2008 a março de 2017. Desses pacientes, 1303 apresentavam dados de sobrevida global e 730 de taxa de resposta global. Trinta e sete porcento dos casos foram classificados como Lauren tipo intestinal, 50% como tipo difuso e 13% não foram classificados. As doenças foram consideradas como mensuráveis (RECIST 1.1) em 71% dos casos (56% avaliáveis na linha de base e 3 meses). Os regimes utilizados foram: oxaliplatina-fluoropiridina (35%), regime triplo com antraciclina (26%), regimes baseados em docetaxel (15%), cisplatina- fluoropiridina (15%), regimes baseados em irinotecano (2%) e outros (5%). Dos regimes com docetaxel, 76% foram regimes triplos.

A mediana de idade foi de 63 anos. 68% dos pacientes eram homens, o ECOG 0 ou 1 foram encontrados em 86% dos pacientes. Os sítios metastáticos mais comuns foram peritônio (49%) e hepático (32%).

A análise do desfecho primário com o teste de CMH evidenciou que o tipo difuso de Lauren apresenta menor taxa de resposta global (OR=0,719; IC95% 0,525-0,987, P=0,039). A análise de sensibilidade, considerando somente regimes com antraciclina e docetaxel, mostrou uma menor taxa de resposta dos tumores difusos (OR=0,522; IC95% 0,323-0,843, P=0,008). As comparações de pares da taxa de resposta não conseguiram identificar nenhum regime superior em termos de taxa de resposta global no tipo difuso de Lauren. No tipo intestinal, os regimes com antraciclina e docetaxel foram superiores (60% vs 37,5%, P=0,0048 e 61,5% vs 37,5%, P=0,0124) em relação a regimes de platina-fluoropirimidinas respectivamente.

A análise de sobrevida global, ajustada para fatores de confusão e corrigida para múltiplos testes de hipótese mostrou a aparente falta de vantagem entre regimes duplos com oxaliplatina vs cisplatina, assim como entre regimes com ou sem antraciclina. Os testes de interação apontaram para um benefício a favor de regimes com docetaxel, limitado ao tipo intestina de Lauren (HR 0,65; IC95% 0,49 a 0,87; P=0,024). Na análise da sobrevida livre de progressão, os achados foram similares aos da sobrevida global. O benefício de regimes com docetaxel foram evidentes no tipo de Lauren em comparação com os outros regimes (HR 0,65; IC95% 0,50 a 0,85; P=0,015) e versus regime com antraciclina (HR 0,64; IC95% 0,46 a 0,88; P=0,046).

Conclusão / Fechamento:


Os autores sugerem que a classificação de Lauren pode predizer a sobrevida e a taxa de resposta dos tumores gástricos a diferentes regimes de quimioterapia. Futuros estudos prospectivos devem validar os achados.

Referencias:

  1. Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, Graf W, Sjoden PO, Haglund U, et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 1997;8(2):163-8.
  2. Ter Veer E, Haj Mohammad N, van Valkenhoef G, Ngai LL, Mali RMA, Anderegg MC, et al. The Efficacy and Safety of First-line Chemotherapy in Advanced Esophagogastric Cancer: A Network Meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute. 2016;108(10).
  3. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, Kleber G, Grothey A, Fleig WE. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(18):2903-9.
  4. Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W, Kleber G, Grothey A, Haerting J, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(3):Cd004064.
  5. Lauren P. THE TWO HISTOLOGICAL MAIN TYPES OF GASTRIC CARCINOMA: DIFFUSE AND SO-CALLED INTESTINAL-TYPE CARCINOMA. AN ATTEMPT AT A HISTO-CLINICAL CLASSIFICATION. Acta pathologica et microbiologica Scandinavica. 1965;64:31-49.
  6. Kunz PL, Gubens M, Fisher GA, Ford JM, Lichtensztajn DY, Clarke CA. Long-term survivors of gastric cancer: a California population-based study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(28):3507-15.
  7. Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. Cancer research. 1988;48(13):3554-60.
  8. Genta RM. Acid suppression and gastric atrophy: sifting fact from fiction. Gut. 1998;43 Suppl 1:S35-8.
  9. Song H, Ekheden IG, Zheng Z, Ericsson J, Nyren O, Ye W. Incidence of gastric cancer among patients with gastric precancerous lesions: observational cohort study in a low risk Western population. BMJ (Clinical research ed). 2015;351:h3867.
  10. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2010;376(9742):687-97.
  11. Jimenez Fonseca P, Carmona-Bayonas A, Hernandez R, Custodio A, Cano JM, Lacalle A, et al. Lauren subtypes of advanced gastric cancer influence survival and response to chemotherapy: real-world data from the AGAMENON National Cancer Registry. British journal of cancer. 2017;117(6):775-82.

Fonte: British Journal of Cancer. 2017; 117 (6):775-782

palavras-chave: câncer gástrico, estudo de vida real, sobrevida, quimioterapia paliativa

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