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Oxaliplatina Adjuvante e o Impacto dos Fatores dos Pacientes no Risco de Recorrência

Título original: Impact of Patient Factors on Recurrence Risk and Time Dependency of Oxaliplatin Benefit in Patients with Colon Cancer: Analysis From Modern-Era Adjuvant Studies in the Adjuvant Colon Cancer End Points (ACCENT) Database


Trata-se de uma análise conjunta retrospectiva de dados individuais de 12.223 pacientes participantes de estudos de fase III que mostrou resultados positivos de Oxaliplatina em termos de redução de recorrência e morte no contexto adjuvante ao câncer de cólon. A adição de Oxaliplatina não impactou no risco de morte precoce (até 2 anos), mas reduziu em 16% (OR 0,84 IC95% 0,71 a 0,99) o risco intermediário de morte (de 2 a 4 anos) e em 20% (OR 0,80 IC95% 0,67 a 0,95) o risco de morte tardio (mais de 4 anos). As principais limitações foram: a população de estudos clínicos que pode impactar na validade externa dos resultados; não houve a avaliação de fatores prognósticos e preditivos nos casos mais precoces e não houve avaliação especifica de pacientes EC II de alto risco. Apesar disso, o estudo é relevante e os resultados podem suportar uma drástica redução da vigilância após 5 anos de tratamento, visto que o risco de recaída caí para próximo de zero nos pacientes EC II e III.


Key points :

Doença: Cólon
Contexto: Adjuvancia com Oxaliplatina
Desenho: Análise conjunta retrospectiva de pacientes individuais
Amostra: 12.223 pacientes
Desfechos primários: tempo de recorrência e sobrevida global

Autores da análise: Dra. Anelisa Coutinho, Dr. Gabriel Prolla, Dra. Rachel Riechelmann, Dra. Renata Peixoto e Dr. Rui Weschenfelder
Coautores da análise: Dra. Renata Alpino.

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: população de estudos clínicos que pode impactar na validade externa dos resultados; não avalia fatores prognósticos e preditivos nos casos mais precoces (EC II); não avalia especificamente pacientes EC II de alto risco (ex.T4b)

Potencial impacto na prática clínica: as diretrizes internacionais recomendam um seguimento mais intensivo nos primeiros 3 anos pós término do tratamento adjuvante. Os resultados deste estudo embasam uma rediscussão das condutas de seguimento, sugerindo ser seguro um seguimento menos intensivo para os pacientes com EC II. Também os dados suportam uma drástica redução da vigilância após 5 anos de tratamento, uma vez que após esse período o risco de recaída cai para próximo de zero nos pacientes EC II e III.

Avaliação do editor do GTG

Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

 

Contexto:

O benefício do tratamento adjuvante a base de fluoropirimidinas está claramente demonstrado para pacientes com câncer de cólon de estágio III [1]. Múltiplos estudos testaram o valor da terapia adjuvante nos estágios II da doença, mostrando um pequeno ganho na SLD e um ganho menor ainda de SG [2-4].

Em 2009 uma análise conjunta, do ACCENT database, de 20.898 pacientes de 18 estudos clínicos randomizados conduzidos nas últimas décadas estabeleceu que a cura é provável em um subgrupo de pacientes que recebem quimioterapia adjuvante em adição a cirurgia. Esta análise demonstrou um risco maior de recaída nos primeiros 2 anos e um maior benefício no subgrupo de pacientes com estádio III em comparação com estádio II [5]. Todavia os estudos contendo regimes com oxaliplatina foram excluídos dessa publicação porque os resultados estavam imaturos na época da publicação.

A presente análise avalia o estudo de Shah e colaboradores [6] que apresenta dados maduros de desfecho de mais de 12 mil pacientes de 5 estudos randomizados contemporâneos de câncer de cólon ressecado tratados com regimes adjuvantes a base de oxaliplatina e fluoropirimidinas (MOSAIC, C-07, XELOXA, C-08 e N0147).

 

Análise:

Trata-se de uma análise conjunta de 5 estudos modernos que reuniu dados de 12.223 pacientes. Desses, 8.993 foram tratados com regimes a base de oxaliplatina e analisados de acordo com padrões de recorrência e morte em escala de tempo contínuo. A maioria dos pacientes apresentava performance status zero e com estádio III.

Risco de recorrência

Os pacientes tratados com FOLFOX tiveram um risco menor de recorrência em todos os períodos temporais analisados. Destacamos os seguintes achados:

  • O pico do risco de recorrência ocorreu por volta de 14 meses após o tratamento, diminuindo para próximo de zero após os 6 anos;

  • Pico de recorrência é muito mais proeminente nos pacientes com estádio III vs II;

  • Adição de oxaliplatina diminui o risco de recorrência ao longo do tempo em um grau maior, mais uniformemente e por maior período vs regimes sem oxaliplatina;

  • Maior risco de recorrência ao longo do tempo está associado ao maior comprometimento nodal;

  • Oxaliplatina demonstrou maior benefício nos pacientes com acometimento nodal mais avançado;

  • Adição de oxaliplatina ao 5FU é associado a benefício em SG em tumores T3 e T4; porém, o benefício é pequeno para tumores T1 e T2.

 

Risco de morte

O risco de morte foi avaliado de forma contínua. Os pacientes tratados com FOLFOX tiveram um aumento do risco de morte do tempo zero até 2 anos pós tratamento, atingindo um platô próximo dos 4 anos pós tratamento, e então diminuindo levemente no sexto ano.

Destacamos os seguintes achados em relação ao risco de morte:

  • A meta-análise mostra que a adição de oxaliplatina reduz o risco de morte através dos anos de 1,5 a 6 anos pós tratamento;

  • A significância estatística desse benefício é confirmada entre os pacientes estádio III através do log HR contínuo para morte, onde o intervalo de confiança de 95% excluiu o zero aproximadamente do segundo ao sexto ano pós tratamento. Infelizmente esse benefício de redução de morte não foi visto nos pacientes estádio II;

  • O risco de morte é maior para pacientes com comprometimento nodal maior e o pico ocorre mais precocemente nos estádios mais avançados;

  • Oxaliplatina parece ter maior benefício nos pacientes com linfonodo comprometido e nenhum benefício nos pacientes linfonodo negativo;

  • Pacientes com tumores de alto grau têm um pico de mortalidade precoce quando comparado com pacientes de baixo grau;

  • Pacientes com múltiplos tumores ou com tumores de cólon direito apresentaram maior risco de morte precoce quando comparados com tumores do lado esquerdo;

 

Efeito da Oxaliplatina na recorrência e morte precoce, mediana e tardia

  • FOLFOX adjuvante reduz a recorrência precoce (<2 anos) em 23% (odds ratio [OR] 0,77 IC95% 0,68 a 0,87), a recorrência intermediária (2 a 4 anos) em 26% (OR 0,74 IC95% 0,61 a 0,89). A recorrência tardia não é reduzida significativamente;

  • A adição de oxaliplatina não impacta no risco de morte precoce, mas reduz em 16% (OR 0,84 IC95% 0,71 a 0,99) o risco intermediário de morte e em 20% (OR 0,80 IC95% 0,67 a 0,95) o risco de morte tardio.

Conclusão/ Fechamento:

A Base de Dados do Estudo ACCENT é robusta e os resultados baseados na análise conjunta de dados individuais de pacientes demonstram uma significativa redução do risco de recorrência e morte dentro dos primeiros 6 anos pós tratamento com regimes a base de oxaliplatina. O grande benefício foi encontrado nos pacientes de alto risco (estádio III). O risco de recorrência ao longo do tempo é significativamente reduzido para os estádios II quando comparados com estádios III. Isso pode trazer potenciais impactos nas estratégias de seguimento, sobretudo para os estádios II.

Referencias

1. Wolmark, N., et al., The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol, 1993. 11(10): p. 1879-87.

2. Moertel, C.G., et al., Intergroup study of fluorouracil plus levamisole as adjuvant therapy for stage II/Dukes' B2 colon cancer. J Clin Oncol, 1995. 13(12): p. 2936-43.

3. Quasar Collaborative, G., et al., Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet, 2007. 370(9604): p. 2020-9.

4. Schippinger, W., et al., A prospective randomised phase III trial of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with stage II colon cancer. Br J Cancer, 2007. 97(8): p. 1021-7.

5. Sargent, D., et al., Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: observations based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol, 2009. 27(6): p. 872-7.

6. Shah, M.A., et al., Impact of Patient Factors on Recurrence Risk and Time Dependency of Oxaliplatin Benefit in Patients With Colon Cancer: Analysis From Modern-Era Adjuvant Studies in the Adjuvant Colon Cancer End Points (ACCENT) Database. J Clin Oncol, 2016. 34(8): p. 843-53.

palavras-chave: cólon, adjuvancia, oxaliplatina, ACCENT

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