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Orantinibe vs placebo associado com TACE no hepatocarcinoma irressecável. Análise do estudo de fase 3 ORIENTAL

Título original: Orantinib versus placebo combined with transcateter arterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENTAL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 study


O orantinibe é um inibidor oral multi cinase ainda em investigação clínica. O estudo de fase 3 ORIENTAL, duplo cego e controlado por placebo randomizou (1:1) pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável para quimioembolização arterial transcateter (TACE) associado ao orantinibe ou placebo. A população estudada foi asiática e contou com 75 centros de pesquisa. Doença extra-hepática não era permitida e o escore de Child-Pugh deveria ser ≤ 6. A randomização foi estratificada de acordo com o escore de Child-Pugh (5 vs 6), região, níveis de alfa-fetoproteína (<400 ng/mL vs ≥400 ng/mL) e tamanho da maior lesão (≤50 mm vs >50mm). O orantinibe na dose de 200 mg 2 vezes ao dia ou placebo foram administrados por via oral até a falha da TACE ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário foi sobrevida global.


Key points:


Doença: Carcinoma hepatocelular

Contexto: Doença irressecável, sem disseminação extra-hepática

Desenho: Estudo de fase 3

Amostra: 889 pacientes

Desfechos: Sobrevida global

Autores da análise: Rui Fernando Weschenfelder

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: Trata-se de um estudo bem conduzido

Potencial impacto na prática clínica: Nenhum

*Avaliação do editor do GTG:
Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

Contexto:


A maior parte do suprimento de sangue no hepatocarcinoma (HCC) vem da artéria hepática. Essa observação levou ao desenvolvimento de terapias para eliminar o suprimento sanguíneo. A quimioembolização arterial transcateter (TACE) utiliza a injeção de agente quimioterápico com ou sem lipiodol ou material pró coagulante na artéria hepática. A TACE costuma ser indicada nos casos de HCC não ressecáveis. Também pode ser indicado como “tratamento ponte” para transplante hepático. A TACE é o único método de tratamento transarterial que demonstrou melhora da sobrevida comparado aos melhores cuidados de suporte (1, 2), embora as evidências comparativas da TACE vs outros métodos não sejam fortes (3, 4). Existem vários tipos de procedimentos para terapia transarterial: embolização por partículas “brandas”, TACE com ou sem lipiodol, quimioterapia transarterial somente ou com lipiodol. Duas metanálises falharam em mostrar uma diferença significativa entre embolização transarterial e TACE, embora houve uma tendência a favor da TACE (5, 6). A TACE é recomendada para o HCC de estádio intermediário.

Análise:


O estudo de fase 3 duplo cego, multicêntrico publicado na Lancet Gastroenterology & Hepatology analisou pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável, mas sem doença extra-hepática (7). A população estudada foi asiática e contou com 75 centros de pesquisa. Doença extra-hepática não era permitida e o escore de Child-Pugh deveria ser ≤ 6. Outros critérios de elegibilidade foram ECOG 0-1, nenhuma terapia local nos últimos 120 dias prévios ao início do TACE e paciente sem indicação de procedimento com intenção curativa. Os principais critérios de exclusão foram: carcinoma hepatocelular difuso, história de transplante hepático, tratamento com anti-VEGF e ascite, derrame pleural ou pericárdico não controlado por diurético, sintomas clínicos de encefalopatia ou infecção séria não controlada (exceto hepatites crônicas).

A randomização ocorreu (1:1) para orantinibe vs placebo associado com quimioembolização arterial transcateter (TACE) e foi estratificada de acordo com o escore de Child-Pugh (5 vs 6), região, níveis de alfa-fetoproteína (<400 ng/mL vs ≥400 ng/mL) e tamanho da maior lesão (≤50 mm vs >50mm). O braço experimental contou com TACE associado com orantinibe por via oral 200 mg 2x ao dia e o braço controle incluiu placebo por via oral 2x ao dia com TACE. De acordo com eventos adversos, o protocolo permitiu até 2 reduções de doses do orantinibe/ placebo. O tratamento continuou até progressão radiológica da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário foi sobrevida global e os desfechos secundários foram tempo de falha do TACE, tempo de falha ao tratamento, tempo para progressão, tempo de aparecimento de doença extra-hepática ou invasão vascular, segurança e análise de biomarcador. A eficácia foi analisada em toda a coorte de pacientes que receberam ao menos 1 dose da droga de estudo. A segurança também foi analisada em todos os pacientes que receberam 1 dose da droga. As estimativas para fins de cálculos amostrais foram uma mediana de sobrevida global de 19 meses no grupo placebo e 23,6 meses no grupo experimental considerando ao menos 3 anos de seguimento (o equivale a 668 mortes estimadas). O nível de significância bicaudal foi de 5% e o poder de 80%. Para esses parâmetros o tamanho amostral foi de 880 pacientes. Houve 2 análises interinas de segurança e uma terceira análise para avaliar futilidade foram planejadas. A mediana de sobrevida global e o tempo para falha do TACE foi estimado pelo método de Kaplan-Meier e os intervalos de confiança de 95% foram calculados. Os grupos foram comparados pelo teste de log-rank estratificado e seus intervalos de 95% foram calculados pelo modelo proporcional de hazard de Cox usando o grupo de tratamento como única covariável. A sobrevida global e o tempo de falha ao TACE foram determinados de acordo com as diferentes regiões, escore de Child-Pugh, estádio de Barcelona, sexo, idade, ECOG e etiologia comparando orantinibe com placebo.

Os pacientes foram incluídos de dezembro de 2010 a novembro de 2013. 889 pacientes foram alocados para receber orantinibe (n=445) ou placebo (n=444) em 41 centros japoneses, 21 da Coreia do Sul e 13 de Taiwan. Um paciente do grupo orantinibe foi excluído da análise pois retirou o consentimento. Desta forma, 444 pacientes no grupo orantinibe e 444 pacientes do grupo placebo receberam pelo menos 1 dose da medicação e foram incluídos nas análises de eficácia e segurança.

Na presente atualização do estudo, os pesquisadores reportam a análise pré-planejada da 3ª análise. O fechamento da base de dados foi em 31 de março de 2014. O comitê independente de monitoramento de dados recomendou a interrupção do estudo por futilidade. A mediana de seguimento no momento da interrupção foi de 17,3 meses.

Ambos os grupos tiveram suas características de base equilibrados. Os pacientes da Coreia do Sul e de Taiwan apresentaram uma mediana de idade 10 anos mais jovem em relação aos pacientes japoneses. No momento do cutoffs, 582 pacientes descontinuaram o estudo (304 no grupo experimental e 278 no grupo placebo). A mediana de duração de tratamento foi de 10,9 meses vs 12,3 meses no grupo experimental vs placebo respectivamente. A redução de dose foi necessária em 39% dos pacientes com orantinibe e 11% no grupo placebo. A adesão mediana ao tratamento foi de 81,1% no braço experimental e 94,7% no braço placebo.

Muitos pacientes foram censurados pois ainda estavam vivos na data do fechamento do estudo. A mediana de sobrevida global foi 31,1 meses (IC95% 26,5 a 34,5) e 32,3 meses (IC95% 28,4-não atingido) no grupo orantinibe e placebo respectivamente. O orantinibe não melhorou a sobrevida global (HR=1,09; IC95% 0,878-1,352; p=0,435). A mediana de falha ao TACE foi 23,9 meses (IC95% 19,8 a 26,7) e 19,8 meses (IC95% 17,7-23,8) no grupo orantinibe e placebo respectivamente (HR=0,887; IC95% 0,725-1,086; p=0,245). A mediana para o tempo de falha ao tratamento foi de 10,9 meses (IC95% 9,8-12,1) no grupo orantinibe e 12,3 meses (IC95% 10,9-13,4) no placebo (HR=1,194; IC95% 1,046-1,363; p=0,0086). As análises de subgrupos através de forest plot de hazard ratio não tiveram diferenças relevantes entre o braço orantinibe e o placebo.

Conclusão / Fechamento:


A combinação do orantinibe com TACE não prolongou a sobrevida global, nem nenhum outro desfecho secundário relevante em relação ao placebo. O tempo para progressão foi maior no braço experimental, mas a diferença não foi clinicamente importante (< 15 dias). Por outro lado, o tempo para falha ao tratamento foi 1,4 meses maior a favor do placebo. Na prática, o estudo foi negativo e o orantinibe não deve ser associado com TACE para pacientes com hepatocarcinoma irressecável.

Referencias:

  1. Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;359(9319):1734-9.
  2. Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002;35(5):1164-71.
  3. Brown KT, Do RK, Gonen M, Covey AM, Getrajdman GI, Sofocleous CT, et al. Randomized Trial of Hepatic Artery Embolization for Hepatocellular Carcinoma Using Doxorubicin-Eluting Microspheres Compared With Embolization With Microspheres Alone. J Clin Oncol. 2016;34(17):2046-53.
  4. Meyer T, Kirkwood A, Roughton M, Beare S, Tsochatzis E, Yu D, et al. A randomised phase II/III trial of 3-weekly cisplatin-based sequential transarterial chemoembolisation vs embolisation alone for hepatocellular carcinoma. Br J Cancer. 2013;108(6):1252-9.
  5. Marelli L, Stigliano R, Triantos C, Senzolo M, Cholongitas E, Davies N, et al. Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and randomized studies. Cardiovasc Intervent Radiol. 2007;30(1):6-25.
  6. Camma C, Schepis F, Orlando A, Albanese M, Shahied L, Trevisani F, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology. 2002;224(1):47-54.
  7. Kudo M, Cheng A-L, Park J-W, Park JH, Liang P-C, Hidaka H, et al. Orantinib versus placebo combined with transcatheter arterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENTAL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology.

Fonte: The Lancet Gastroenterology & Hepatology.[Epub ahead of print]

palavras-chave: carcinoma hepatocelular, doença irressecável, quimioembolização transcateter arterial, orantinibe

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