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O papel de variantes genéticas funcionais da DPD na toxicidade em tratamentos quimioterápicos adjuvantes com fluoropirimidinas

Título original: Dihydropyrimidine dehydrogenase pharmacogenetics for predicting fluoropyrimidine-related toxicity in the randomised, phase III adjuvant TOSCA trial in high-risk colon cancer patients


A enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é responsável por catabolizar cerca de 85% da dose administrada de fluoropirimidinas, classe de fármacos a que pertence o 5-fluorouracil, um medicamento entre os mais prescritos agentes quimioterápicos. Até um terço dos pacientes apresentam início precoce de toxicidade severa ou com risco de morte ao serem submetidos a tratamento com esta classe de medicamentos e uma das possíveis causas pode estar relacionada a algumas variantes genéticas funcionais da DPD, que reduzem ou suprimem a atividade desta enzima. O presente estudo da British Journal of Cancer investigou o impacto de 10 variantes genéticas funcionais da DPD (DPYD) sobre eventos adversos relacionados da fluoropirimidina de grau 3 ou superior (EAF) por meio de analise de associação e de tempo até toxicidade (TAT). Leia mais.


Key points:


Doença: Câncer de Cólon

Contexto: Quimioterapia Adjuvante e Farmacogenética

Desenho: Análise post hoc de estudo de fase III

Amostra: 508 pacientes

Desfechos: Avaliar o risco de toxicidade severa relacionada à fluoropirimidina em pacientes com câncer de cólon estágio III e estágio II de alto risco, bem como mensurar o parâmetro de tempo até toxicidade

Autores da análise: Rui Fernando Weschenfelder

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: análise exploratória não planejada com múltiplas hipóteses podendo gerar erros tipo I (falsos positivos). A correção utilizada para múltiplas testagens minimiza em parte esse potencial viés.

Potencial impacto na prática clínica: os achados do estudo podem auxiliar na melhor seleção dos pacientes que devem evitar regimes de quimioterapia com fluoropirimidinas pelo risco de complicações severas.

*Avaliação do editor do GTG:
Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

Contexto:


Entre os quimioterápicos mais prescritos estão o análogo de 5-fluorouracil (5-FU) e seu pró-fármaco capecitabina. Estima-se que até um terço dos pacientes pode desenvolver eventos adversos severos ou com risco de morte ao serem tratados com esta classe de medicamentos. Estratégias para minimizar esse risco de toxicidade grave ao 5FU devem ser buscadas, principalmente no cenário adjuvante (1).

Uma possível explicação para a toxicidade relacionada ao 5FU pode estar relacionada a enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD), que é responsável por catabolizar por cerca de 85% da dose administrada de medicamentos da classe das fluoropirimidinas e cuja atividade enzimática possui ampla variação na população (na ordem de 8-21 vezes) (2).

Existe uma associação entre a redução ou supressão da DPD e algumas variantes genéticas funcionais da DPD (DPYD) o que, potencialmente, pode ser um promissor fator preditivo de eventos adversos para pacientes com este fenótipo (1).

Até a presente data, 3 DPYDs foram consistentemente relacionados com eventos adversos associados as fluoropirimidinas: a *2A rs3918290 G>A, *13 rs55886062 T>G e a rs67376798 A>T (3). Todavia, estas alterações estão associadas a uma pequena parcela da população somente (entre 0,1-1,0%). Na prática clínica, os eventos adversos associados a DPD representam 10-15% dos feitos adversos relacionados a fluoropirimidina (EAFs) (1, 3). Ainda se debate sobre a inclusão do monitoramento destes em estratégias de rastreio na etapa de pré-tratamento (4)

Análise:


Com o objetivo de aumentar o número de DPYDs para melhor se estabelecer a associação destas com os eventos adversos da quimioterapia adjuvante com fluoropirimidinas, o presente estudo avaliou 10 diferentes DPYDs (*2A rs3918290 G>A, *13 rs55886062 T>G, rs67376798 A>T, *4 rs1801158 G>A, *5 rs1801159 A>G, *6 rs1801160 G>A, *9A rs1801265 T>C, rs2297595 A>G, rs17376848 T>C e rs75017182 C>G) a partir do estudo italiano, TOSCA (5), que incluiu 3.759 pacientes com câncer de cólon de estágio III ou estágio II de alto risco, a partir de 103 sítios na Itália, tratados por um período de 3 ou 6 meses com quimioterapia adjuvante FOLFOX-4 (oxaliplatina, ácido folinico e 5-FU) ou XELOX (oxaliplatina e capecitabina)(6).

Para compor o painel genético de DPYDs o presente estudo tomou por base, além das variantes mais comuns, também variantes identificadas do estudo QUASAR2 (7) e de outros três estudos (8-10).

Foram considerados como severos os seguintes EAFs, classificados como grau 3 ou superior: neutropenia, diarreia, astenia, náuseas, vômitos, leucopenia, trombocitopenia, mucosite, estomatite e toxicidade da pele.

Os pacientes foram categorizados em três grupos genotípicos: carreadores do homozigoto tipo selvagem (p2); heterozigotos (pq) e variante homozigota (q2). As possíveis associações obedeceram ao modelo codominante (em que p2, pq e q2 foram considerados separadamente) e modelo dominante (dados considerados em conjunto).

A fim de se testar o efeito dos genótipos de DPYD em termos de toxicidade, duas análises foram propostas: uma análise de associação e outra de tempo até toxicidade (TAT). Na primeira, comparou-se a taxa de EAFs por meio de testes Fisher da tabela de contingência. Na segunda, o TAT foi definido como tempo entre inicio da randomização do estudo TOSCA até a data de ocorrência de EAFs severos. As curvas de TAT foram estimadas utilizando o método de Kaplan-Meier e modelos de risco (hazard models) proporcionais de Cox, estratificados por duração do tratamento (3-6 meses), foram utilizados para avaliar os efeitos dos genótipos DPYD em termos de TAT.

Em análise multivariada, também estratificada por duração do tratamento, ajustou-se o efeito de idade, sexo, estágio da doença, e tipo de tratamento (FOLFOX-4 ou XELOX), emitindo-se resultados sob a forma de hazard ratios (HR) com intervalo de confiança de 95%.

Para adequar os dados para teste múltiplo, utilizou-se a taxa de falsas descobertas de Benjamini & Hochberg (FDR), considerando-se ambos os modelos dominantes e codominante

Foram incluídos ao todo 508 pacientes, dos quais 194 (38,2%) apresentaram FAEs. Em análise de associação, os FAEs foram mais frequentes em portadores de DPYD *6 rs1801160, carreador do alelo A (FDR=0,0083). Em análise univariada, a DPYD *6 rs1801160 (modelo codominante: FDR=0,0022), rs2297595 (modelo codominante: FDR = 04.0413), e *2A rs3918290 (modelo codominante: FDR=0,0001) se correlacionaram significativamente com TAT. Especificamente, os *6 rs1801160 carreadores de genótipos GA e alelo A, apresentaram menor TAT (respectivamente, HR: 1,99; IC95%: 1,38-2,86; FDR=0.0002 e HR: 2.01, IC95%: 1.42-2.86; FDR=0,0006). A mediana de TAT para *6 rs1801160, carreadores de genótipo GG, GA e AA foi de, respectivamente, 7,0, 3,0 e 2,1 meses. Já o rs2297595 de genótipo GG e o *2A rs3918290 de genótipo GA também apresentaram TATs mais curtos (respectivamente, HR: 4,28; IC95%: 1,35-13,55; FDR=0,0136 e HR: 15,34; IC95%: 4,72-49,89; FDR=0,0001). A mediana de TAT para rs2297595, carreadores dos genótipos AA, AG e GG foi de, respectivamente 7.0, 6.6 e 1,2 meses. A mediana de TAT médio para *2A rs3918290, carreadores dos genótipos GG e GA, foi de, respectivamente, 7,0 e 0,9 meses.

Já na análise multivariada de TAT, confirmou-se as associações feitas na univariada, foram encontradas associações significativas para *6 rs1801160, carreador do alelo A (FDR=0,0001), *2A rs3918290, carreador do alelo A (FDR<0,0001) e rs2297595, carreador do alelo GG (FDR=0,0014). Sendo o FAE mais comum a neutropenia (28,5%), as variantes *6 rs1801160 e *2A rs3918290 tiveram maior associação, ambas significativas (respectivamente FDR<0,0001 e FDR=0,0004), ao tempo até neutropenia.

Conclusão / Fechamento:


Os autores concluem que as DPYPD *2A rs3918290, *6 rs10801160 e rs2297595 podem ser fatores preditivos para a toxicidade relacionada à fluoropirimidinas. Essas informações adicionam evidências para o papel das DPYPD na segurança dos pacientes submetidos a regimes baseados em fluoropirimidinas.

Referencias:

  1. Meulendijks D, Cats A, Beijnen JH, Schellens JH. Improving safety of fluoropyrimidine chemotherapy by individualizing treatment based on dihydropyrimidine dehydrogenase activity - Ready for clinical practice? Cancer treatment reviews. 2016;50:23-34.
  2. Kuilenburg ABPV, Lenthe Hv, Blom MJ, Mul EPJ, Gennip AHV. Profound variation in dihydropyrimidine dehydrogenase activity in human blood cells: major implications for the detection of partly deficient patients. British Journal of Cancer. 1999;79(3-4):620-6.
  3. Caudle KE, Thorn CF, Klein TE, Swen JJ, McLeod HL, Diasio RB, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing. Clinical pharmacology and therapeutics. 2013;94(6):640-5.
  4. Deenen MJ, Tol J, Burylo AM, Doodeman VD, de Boer A, Vincent A, et al. Relationship between single nucleotide polymorphisms and haplotypes in DPYD and toxicity and efficacy of capecitabine in advanced colorectal cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2011;17(10):3455-68.
  5. Lonardi S, Sobrero A, Rosati G, Di Bartolomeo M, Ronzoni M, Aprile G, et al. Phase III trial comparing 3-6 months of adjuvant FOLFOX4/XELOX in stage II-III colon cancer: safety and compliance in the TOSCA trial. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2016;27(11):2074-81.
  6. Ruzzo A, Graziano F, Galli F, Galli F, Rulli E, Lonardi S, et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase pharmacogenetics for predicting fluoropyrimidine-related toxicity in the randomised, phase III adjuvant TOSCA trial in high-risk colon cancer patients. British journal of cancer. 2017;117(9):1269-77.
  7. Rosmarin D, Palles C, Church D, Domingo E, Jones A, Johnstone E, et al. Genetic markers of toxicity from capecitabine and other fluorouracil-based regimens: investigation in the QUASAR2 study, systematic review, and meta-analysis. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(10):1031-9.
  8. Froehlich TK, Amstutz U, Aebi S, Joerger M, Largiader CR. Clinical importance of risk variants in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene for the prediction of early-onset fluoropyrimidine toxicity. International journal of cancer. 2015;136(3):730-9.
  9. Teh LK, Hamzah S, Hashim H, Bannur Z, Zakaria ZA, Hasbullani Z, et al. Potential of dihydropyrimidine dehydrogenase genotypes in personalizing 5-fluorouracil therapy among colorectal cancer patients. Therapeutic drug monitoring. 2013;35(5):624-30.
  10. van Kuilenburg AB, Meijer J, Gokcay G, Baykal T, Rubio-Gozalbo ME, Mul AN, et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency caused by a novel genomic deletion c.505_513del of DPYD. Nucleosides, nucleotides & nucleic acids. 2010;29(4-6):509-14.

Fonte: Br J Cancer (2017) 117, 1269–1277

palavras-chave: câncer de cólon, dihidropirimidina desidrogenase, DPD, 5FU, fluoropirimidina, farmacogenética, toxicidade, estudo de fase III

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