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O impacto do intervalo de espera igual ou superior a 8 semanas entre quimiorradioterapia neoadjuvante e ressecção mesorretal total em pacientes com câncer retal localmente avançado

Título original: Optimal interval to surgery after neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer: A systematic review and meta-analysis


A excisão mesorretal total (EMT), juntamente com a quimiorradioterapia neoadjuvante (QRTneo) constituem o tratamento recomendado para pacientes com câncer retal localmente avançado (estágios T3-T4 com linfonodos positivos). Apesar de haver boa aceitação entre os oncologistas de que um período entre 6 a 8 semanas entre o término da QRTneo e a data da EMT seja adequado, é possível que aumentar o intervalo para a cirurgia (> 8 semanas) possa melhorar a resposta patológica completa (RPc). O presente estudo da Clin Colorectal Cancer revisou sistematicamente a literatura para tentar avaliar o impacto do intervalo igual ou superior a 8 semanas entre o fim da QRTneo e a data da EMT na RPc, sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD). Leia mais.


Key points:


Doença: Câncer de reto

Contexto: Quimiorradioterapia neoadjuvante seguido de cirurgia

Desenho: Revisão sistemática e metanálise

Amostra: 13 Estudos Elegíveis (Dados de 19.652 pacientes)

Desfechos: Primário: taxa de resposta patológica completa; Secundários: sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença (SLD), tempo cirúrgico, incidência de recorrência local, complicações pós-operatórias e cirurgia de preservação do esfíncter.

Autores da análise: Rachel Riechelmann

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: A publicação incluiu apenas um estudo clínico randomizado, isto impactou no parâmetro de RPc que não pode ser ajustado na análise multivariada com outras variáveis clinicopatológicas relevantes. Outro ponto foi que, em vista da pequena amostra de estudos com dados de SLD, SG e LR, estas variáveis não puderam ser analisadas de forma significativa. Ao não se estabelecer um limite máximo para as semanas cria-se também um fator de confusão em vista que alguns estudos relatam tempos como 10-11 semanas, outros 7-10 semanas. Por fim o tempo da QRTneo variou nos estudos selecionados, o que pode impactar diferentemente no desfecho clínico dos pacientes

Potencial impacto na prática clínica: os achados podem ser uma alternativa de conduta para casos de câncer de reto localmente avançado. Cabe a equipe assistente discutir com o paciente o melhor “timing” para sua cirurgia, uma vez que o estudo deixa em aberto a questão (≥ 8 semanas).

*Avaliação do editor do GTG:
Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

Contexto:


Pacientes com tumores de reto localmente avançados apresentam até 50% de sobrevida em 10 anos quanto tratados cirurgicamente (1). A cirurgia padrão recomendada na maioria dos casos é a excisão mesorretal total (EMT), procedimento que reduz a taxa de recorrência local (RL) se comparado à cirurgia convencional (2). Para permitir a ressecção segura do tumor, recomenda-se submeter o paciente a quimiorradioterapia neoadjuvante (QRTneo), tipicamente composta de regime com 5-fluorouracil ou regimes com oxaliplatina e 5FU ou capecitabina (ex. FOLFOX ou XELOX) combinado a radioterapia fracionada em 25 sessões (3), que reduz o tamanho do tumor e oferece menor risco ao procedimento cirúrgico (4).

Estes dois procedimentos, juntamente com um manejo multidisciplinar e multimodalidade constituem o cuidado padrão para pacientes com câncer localmente avançado, que se define por estágio T3 e T4 com linfonodos positivos (5).

Embora seja amplamente aceito que um intervalo de 6-8 semanas seja recomendado entre o término da QRTneo e a EMT, há evidências de que períodos superiores a 8 semanas possam trazer benefícios ainda maiores, como melhor taxa de resposta patológica completa (RPc) (6). Além disso, outros parâmetros clínicos relevantes podem também ser melhorados, como sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) (7).

Análise:


Visando investigar o impacto de um intervalo igual ou superior a 8 semanas entre o fim da QRTneo e a data da cirurgia, a presente revisão sistemática publicada na Clin Colorectal Cancer comparou a taxa de RPc (desfecho primário) e também dados de SG, SLD, tempo cirúrgico, incidência de RL, complicações pós-operatórias e cirurgia de preservação do esfíncter (desfechos secundários) (8).

As buscas foram conduzidas na PubMed, Embase, and Cochrane do princípio até fevereiro de 2017, focando apenas estudos em inglês contendo as seguintes palavras-chave: "interval" ou "time" ou "timing” e "neoadjuvant chemoradiation" ou "preoperative chemoradiation" e "rectal cancer" e "surgery". Dois critérios de elegibilidade foram definidos: (I) estudos de pacientes com câncer retal localmente avançado que foram submetidos à QRTneo; (II) taxa de RpC comparada de acordo com a extensão do intervalo de espera entre QRTneo e cirurgia (ex: <6, 6-8, <8, ≥8, 9-10, >10 semanas). Três critérios de exclusão foram adotados: (I) estudos que não relataram o RPc; (II) estudos cujo tamanho da amostra foi <10 pacientes; (III) publicações do tipo carta, comentários, editoriais ou resumos de conferências.

Em vista dos intervalos se apresentarem de forma não uniforme, o desenho deste estudo elencou os resultados em dois grupos: intervalo ≤8 semanas e >8 semanas. Os dados foram apresentados como diferenças médias padronizadas com intervalos de confiança (IC) de 95%, o cálculo das risk ratios (RR) foi conduzido de forma dicotômica com o mesmo IC. A análise de sensibilidade foi conduzida individualmente por estudo a fim de se confirmar a robustez dos resultados.

Foram incluídos 13 estudos, contendo dados de 19.652 pacientes. A metanálise demonstrou que o RPc foi maior em pacientes com câncer retal localmente avançado quando o intervalo de espera foi igual ou superior a 8 semanas entre a QRTneo e a EMT comparado a um intervalo inferior a 8 semanas (RR: 1,25, IC95%: 1,16-1,35; p<0,001). Não houve diferenças significativas em termos de SG, SLD, tempo operativo e incidência de recorrência local, complicações pós-operatórias ou cirurgia de preservação do esfíncter.

Os autores analisaram o potencialmente impacto de viés de publicação em relação aos estudos incluídos e não encontraram evidências de potencial viés de publicação. O perfil do gráfico em funil não revelou assimetria para estudos com RPc (p=0,617) e o teste de Begg não apresentou significância (z=0,67 [continuidade corrigida]; Pr>|z|=0,502 [continuidade corrigida]).

Por fim a análise de sensibilidade mostrou que os achados da meta-análise não foram afetados pela inclusão ou exclusão de um em estudo particular.

Conclusão / Fechamento:


O estudo conclui que adotar um intervalo superior ou igual a 8 semanas entre a QRTneo e a cirurgia é seguro e eficaz para pacientes com câncer retal localmente avançado, melhorando significativamente a RPc sem acréscimo em termos de tempo cirúrgico e incidência de recorrência local. Aumentar o intervalo de espera após o término da QR no é uma opção a ser considerada na prática clínica.

Referencias:

  1. van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg EM, Putter H, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. The Lancet Oncology. 2011;12(6):575-82.
  2. Heald RJ, Ryall RD. Recurrence and survival after total mesorectal excision for rectal cancer. Lancet (London, England). 1986;1(8496):1479-82.
  3. Lu JY, Xiao Y, Qiu HZ, Wu B, Lin GL, Xu L, et al. Clinical outcome of neoadjuvant chemoradiation therapy with oxaliplatin and capecitabine or 5-fluorouracil for locally advanced rectal cancer. Journal of surgical oncology. 2013;108(4):213-9.
  4. Lim CS, Mehigan BJ, Hartley JE, Monson JR. Neoadjuvant therapy in the treatment of high risk rectal carcinoma. Surgical oncology. 1999;8(1):1-11.
  5. Sauer R, Liersch T, Merkel S, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C, et al. Preoperative Versus Postoperative Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer: Results of the German CAO/ARO/AIO-94 Randomized Phase III Trial After a Median Follow-Up of 11 Years2012. 1926-33 p.
  6. Tulchinsky H, Shmueli E, Figer A, Klausner JM, Rabau M. An interval >7 weeks between neoadjuvant therapy and surgery improves pathologic complete response and disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer. Annals of surgical oncology. 2008;15(10):2661-7.
  7. Zorcolo L, Rosman AS, Restivo A, Pisano M, Nigri GR, Fancellu A, et al. Complete pathologic response after combined modality treatment for rectal cancer and long-term survival: a meta-analysis. Annals of surgical oncology. 2012;19(9):2822-32.
  8. Donglin D, Zhourong S, Wang D, Liu W, Wei Z. Optimal interval to surgery after neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Clinical Colorectal Cancer. 2017.

Fonte: Clin Colorectal Cancer (2017)

palavras-chave: câncer retal, quimiorradioterapia neoadjuvante, cirurgia, análise sistemática, metanálise.

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