Home
O impacto da migração do estagio nodal e prognóstico no câncer do canal anal – Uma metanálise de estudos observacionais

Título original: Nodal stage migration and prognosis in anal cancer: a systematic review, meta-regression, and simulation study


Nas últimas de três décadas, a proporção de casos registrados de linfonodos positivos (LPs) de pacientes com carcinoma de células escamosas do canal anal (CCECA) aumentou. Uma das explicações se deve ao desenvolvimento e emprego de novos métodos e tecnologias de detecção e imagem, fenômeno conhecido como migração de estágio. Neste fenômeno, se for mantida constante a distribuição do estadiamento T, a reclassificação dos novos métodos de imagem acaba melhorando o prognóstico geral dos pacientes linfonodo positivos e negativos, sem, no entanto, aumentar a sobrevida global. Este paradoxo é denominado de fenômeno de Will Rogers. O estudo publicado na Lancet Oncology faz uma revisão sistemática a fim de se avaliar o impacto da migração do estágio nodal na sobrevida de pacientes com CCECA e investigou a hipótese de que este processo pode levar à redução da discriminação prognóstica.


Key points:


Doença: Câncer anal

Contexto: Quimioradioterapia com intenção curativa e migração de estágio nodal

Desenho: Metanálise

Amostra: 62 Estudos elegíveis (dados de 10.569 pacientes)

Desfechos: Avaliar o impacto da migração do estágio nodal na sobrevida de pacientes com CCECA e investigar a hipótese de que este processo pode levar à redução da discriminação prognóstica

Autores da análise: Rui Fernando Weschenfelder

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: trata-se de uma metanálise de dados extraídos das publicações, desta forma está sujeito a maior risco de viés e fatores de confusão inerentes aos estudos metanalíticos com dados individuais de pacientes. Por último, os autores encontraram considerável heterogeneidade entre os estudos em muitos dos modelos de meta-regressão, que permaneceu sem explicação.

Potencial impacto na prática clínica: estudos que avaliam overdiagnosis são importantes, mas do ponto de vista prática são difíceis de aplicação na clínica para pacientes individuais. De toda forma, o presente estudo pode ajudar a embasar condutas “mais conservadoras” em determinados pacientes com comorbidades clínicas importantes por exemplo.

*Avaliação do editor do GTG:
Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

Contexto:


O estado positivo para linfonodos em pacientes com carcinoma de células escamosas do canal anal (CCECA) é fator prognóstico conhecido e determina o planejamento do tratamento radioterápico, que ocorre de acordo o estadiamento da doença (1).

A definição do estágio nodal é quase exclusivamente feita por imagem. Nas décadas de 80 e 90, a definição do estágio nodal era pelo exame clínico suplementado por tomografia computadorizada. A partir de 2000, a ressonância magnética foi introduzida e em 2010 a tomografia por emissão de pósitron foi recomendada para a rotina em pacientes selecionados, no intuito de melhor estadiar os linfonodos regionais (2-4).

Nas ultimas três décadas a proporção de casos de linfonodos positivos (LP) tem aumentado, possivelmente em vista de novos métodos e tecnologias mais sensíveis. Um exemplo a isto seria o registro de dois estudos clínicos o RTOG 87-04 (5) e o ACT I (6), que registraram respectivamente que 17% e 20% dos pacientes LPs na década de 80-90. Estudos mais recentes, como o RTOG 98-11 (7) e ACTII (1) registraram respectivamente, 27% e 35%, este último, recrutou pacientes entre 2001-08, e realizou ressonância magnética em aproximadamente metade dos casos.

A observação deste processo de aumento nos casos de LPs ao longo do tempo é denominada de migração do estágio nodal. Quando acompanhada de distribuição constante dos estágios T da doença, eleva-se o parâmetro de sobrevida global tanto de casos positivos como negativos, uma vez que a reclassificação aloca pacientes com prognóstico um pouco melhor àqueles com pior prognóstico dentro da mesma classe e aqueles com os melhores prognósticos ficam separados. Isso melhora o quadro geral das classes, mas não altera a sobrevida individual dos pacientes, um efeito paradoxal conhecido como fenômeno de Will Rogers (8, 9).

Análise:


O objetivo da presente publicação do Lancet Oncol foi de avaliar sistematicamente o efeito da migração do estágio nodal na sobrevida de pacientes com CCECA e investigar se este fenômeno leva a redução da discriminação prognóstica (10).

As buscas foram conduzidas na MEDLINE, Embase e Cochrane com de 1 de Janeiro até 11 de Outubro de 2016, o foco foi identificar possíveis estudos randomizados ou observacionais que reportem a presença de LPs para pacientes com CCECA, com a presença ou não do dado de Sobrevida global (SG), elencando cinco critérios principais: pacientes que foram tratados com quimioterapia e/ou radioterapia; diagnóstico histológico para CCECA; tratamento com intenção curativa, presença de manejo clinico para a presença de LPs (como exame clínico, procedimentos de imagem e citologia aspirativa por agulha fina); reporte de Classificação de Tumores Malignos e estágio nodal.

Foi utilizada meta-regressão a fim de se quantificar as alterações da positividade de linfonodos ao longo do tempo e fazer associações deste com a sobrevivência de pacientes e a discriminação prognóstica. O termo discriminação prognóstica foi utilizado como parâmetro clinico para mensurar os diferentes dados de sobrevivência dentro de uma dada categoria, por exemplo, em um dado momento ou em uma dada proporção de pacientes.

No intuito de melhor entender a discriminação prognóstica ao longo do tempo, o estudo simulou alguns cenários hipotéticos com variação real de pacientes LPs (20%, 25%, 30% e 35%). Em um segundo momento foi assumido que a SG em 5 anos é dependente do estado nodal, com 85% para Linfonodo negativos (LN) e 35% para LPs e em seguida o modelo foi simulado com mortes segundo a distribuição de Bernoulli.

Foram identificados 62 estudos que contemplaram os cinco requisitos de elegibilidade, incluindo os dados de 10.569 pacientes. A partir destes, foram incluídos 45 estudos (6302 pacientes) com dados de SG em 5 anos, 11 estudos com este mesmo dado, porém estratificado por estado nodal e 20 estudos com taxas de risco reportadas na análise de mudanças ao longo do tempo. Nos 62 estudos a proporção de LPs aumentou de cerca de 15,3% (IC95%: 10,5-20,1) em 1980 para 37,1% (34,0-41,3) em 2012 (p<0,0001). Em 11 estudos com dados prognósticos, o aumento dos LPs foi associado com melhora na SG em ambas as categorias, tanto para LPs como para LNs, enquanto que a proporção combinada de tumores de estágio T3 e T4 se manteve constante. Nos 20 estudos, a proporção de LPs variou de 15-40% e a taxa de risco para SG de LPs e LNs reduziu significativamente de 2,5 (IC95%: 1,8-3,3) com LPs em 15% para 1,3 (1,2-1,9; p=0,014) com LPs em 40%.

Em estudo simulado, nos cenários em que as proporções de LP foram de 20% ou 25% o efeito de discriminação prognóstica pôde ser verificado, no entanto em proporções acima de 30% o mesmo não pôde ser verificado.

Conclusão / Fechamento:


O estudo descreveu uma consequência da classificação errônea (em inglês, misclassification) em câncer anal que os pesquisadores denominaram de discriminação prognóstica. Este termo foi utilizado para inferir que as proporções de LP, quando superiores a 30%, realidade presente na maioria dos estudos atuais (11 de 15 com início em 2007), na verdade reportariam valores superestimados. Por fim este afirma que novas tecnologias de estadiamento em oncologia poderiam classificar erroneamente o estadiamento da doença, o que forneceria dados falsos para a tomada de decisão clinica e poderia acarretar em overtreatment dos pacientes.

Referencias:

  1. James RD, Glynne-Jones R, Meadows HM, Cunningham D, Myint AS, Saunders MP, et al. Mitomycin or cisplatin chemoradiation with or without maintenance chemotherapy for treatment of squamous-cell carcinoma of the anus (ACT II): a randomised, phase 3, open-label, 2 x 2 factorial trial. The Lancet Oncology. 2013;14(6):516-24.
  2. Engstrom PF, Arnoletti JP, Benson AB, 3rd, Berlin JD, Berry JM, Chen YJ, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Anal carcinoma. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2010;8(1):106-20.
  3. Geh I, Gollins S, Renehan A, Scholefield J, Goh V, Prezzi D, et al. Association of Coloproctology of Great Britain & Ireland (ACPGBI): Guidelines for the Management of Cancer of the Colon, Rectum and Anus (2017) - Anal Cancer. Colorectal disease : the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. 2017;19 Suppl 1:82-97.
  4. Glynne-Jones R, Nilsson PJ, Aschele C, Goh V, Peiffert D, Cervantes A, et al. Anal cancer: ESMO-ESSO-ESTRO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 2014;40(10):1165-76.
  5. Flam M, John M, Pajak TF, Petrelli N, Myerson R, Doggett S, et al. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1996;14(9):2527-39.
  6. Party UACTW. Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee on Cancer Research. Lancet (London, England). 1996;348(9034):1049-54.
  7. Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL, Pedersen J, Benson AB, 3rd, Thomas CR, Jr., et al. Fluorouracil, mitomycin, and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin, and radiotherapy for carcinoma of the anal canal: a randomized controlled trial. Jama. 2008;299(16):1914-21.
  8. Feinstein AR, Sosin DM, Wells CK. The Will Rogers phenomenon. Stage migration and new diagnostic techniques as a source of misleading statistics for survival in cancer. The New England journal of medicine. 1985;312(25):1604-8.
  9. Sormani MP. The Will Rogers phenomenon: the effect of different diagnostic criteria. Journal of the neurological sciences. 2009;287 Suppl 1:S46-9.
  10. Sekhar H, Zwahlen M, Trelle S, Malcomson L, Kochhar R, Saunders MP, et al. Nodal stage migration and prognosis in anal cancer: a systematic review, meta-regression, and simulation study. The Lancet Oncology.18(10):1348-59.

Fonte: Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1348-1359 [Epub 2017 Aug 9]

palavras-chave: câncer anal, linfonodo, estadiamento, análise de sobrevida, metanálise

Declaração legal, Política de Privacidade e Política de Uso