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Nab-paclitaxel e sua reposta em pacientes com adenocarcinoma do intestino delgado ou com câncer colorretal de fenótipo metilador de ilha CpG

Título original: Phase II study of nab-paclitaxel in refractory small bowel adenocarcinoma and CpG island methylator phenotype (CIMP)-high colorectal cancer


Os sítios de CpG são regiões de DNA onde o nucleotídeo citosina é seguido pelo nucleotídeo guanina. Tida como a segunda maior via para a carcinogênese de câncer colorretal (CCR), a inativação transcripcional do gene supressor de tumores por metilação de nucleotídeos de citosina nas ilhas de CpG do promotor, denominado de fenótipo metilador de ilha CpG (CIMP-high), é presente em cerca de 20% dos tumores colorretais. Esta via é caracterizada por instabilidade cromossomal e baixa taxa de mutações polipose adenomatosa de coli (APC), fatores esses associados à resistência de taxanos, quimioterápicos empregados em diversos tipos de câncer. Os adenocarcinomas do intestino delgado (AID) também possuem uma baixa taxa de mutações de APC. Todavia, ainda se desconhece a eficácia de taxanos neste tipo raro de tumor. Considerando que existem poucas opções de tratamento para pacientes com AID, o presente estudo avaliou a taxa de resposta de um regime com nab-paclitaxel em dois diferentes grupos de pacientes, os com AID e os com CCR CIMP-high visando avaliar uma possível nova opção terapêutica. Leia mais.


Key points:


Doença: Câncer colorretal e adenocarcinoma do intestino de

Contexto: Quimioterapia paliativa

Desenho: Estudo de fase II

Amostra: 34 Pacientes (25 elegíveis para avaliação)

Desfechos: Taxa de resposta ao nab-paclitaxel

Autores da análise: Rachel Riechelmann

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: O estudo possui amostra reduzida, apenas 25 pacientes contaram de fato para as análises do estudo. O estudo fez uso de um biomarcador substituto (surrogate biomarker) e desta forma é um estudo exploratório.

Potencial impacto na prática clínica: Em vista das reduzidas opções terapêuticas disponíveis para pacientes com adenocarcinoma de intestino delgado, o nab-paclitaxel pode oferecer uma alternativa para pacientes com AID.

*Avaliação do editor do GTG:
Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

Contexto:


Estima-se que 80% dos casos câncer colorretal (CCR) apresentem instabilidade cromossomal (IC), caracterizado pelo ganho e perda cromossomal generalizada. Erros na segregação cromossomal tem como origem o ponto de checagem dos fusos mitóticos, que por sua vez tem envolvimento da polipose adenomatosa de coli (APC), responsável por se ligar o fuso mitótico aos cromossomos. Já fora demonstrado que mutações que inativam APC são marcadas por IC (1). Outro fato é que, em cerca de 20% dos CCRs ocorre a inativação transcripcional do gene supressor de tumores por metilação de nucleotídeos de citosina nas ilhas de CpG do promotor, denominado de fenótipo metilador de ilha CpG (CIMP-high), e este é conhecido por se correlacionar inversamente a IC (2).

Os taxanos apresentam atividade antitumoral via ligação com a tubulina, que suprime a dinâmica microtubular, o que por sua vez impede o ciclo mitótico e leva a célula a apoptose. Embora esta classe de medicamentos já possua uso consolidado em cânceres gastrointestinais do trato superior, atualmente não é empregada no trato inferior. Atualmente existem indícios de que células de CCR CIMP-high colorretais de APC do tipo selvagem apresentem resposta a taxanos (3) enquanto que em células não-CIMP e de APC mutado não respondem (3, 4).

Por sua vez, o adenocarcinoma do intestino delgado (AID), um tipo raro de câncer que representa menos de 5% dos cânceres gastrointestinais (5). Assim como os tumores de CCR CIMP-high, o AID possui baixa taxa de mutação de APC, de prevalência estimada entre 8-18% apenas (6, 7). Apesar de trabalhos pré-clinicos sugerirem que tumores de CCR CIMP-high apresentem resposta a taxanos, não existem indícios que o mesmo ocorre em AID.

Análise:


Visando investigar se pacientes com CCR metastático CIMP-high de APC do tipo selvagem, juntamente com outros pacientes com AID, ambos com estabilidade cromossomal, respondem a um regime com taxanos, o presente estudo da Ann Oncol avaliou a resposta dos pacientes submetidos à pelo menos três ciclos do regime quimioterápico (nab-paclitaxel) por meio da RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versão 1.1 e, secundariamente, se avaliou também a sobrevida livre de progressão (SLP) e a sobrevida global (SG).

O estudo também buscou correlacionar a presença de mutações APC e da metilação de CHFR (Checkpoint with Forkhead and Ring finger domains) uma proteína acionada ao estresse microtubular, à resposta ao regime quimioterápico, bem como se validou a atividade do taxano por meio de xenoenxertos derivados de pacientes com CCR CIMP-high e AID.

No total, 25 pacientes avaliáveis em termos de eficácia foram inclusos, sendo 15 da coorte de CCR CIMP-high e 10 da coorte de AID. As toxicidades de grau três e quatro manifestadas durante o estudo foram: fadiga (12%), neutropenia (9%), neutropenia febril (9%), desidratação (6%) e trombocitopenia (6%). Não houve resposta na coorte CCR CIMP-high, já na coorte AID foram registradas duas respostas parciais. A mediana de SLP foi significativamente maior na coorte AID, comparada a CCR CIMP-high (3,2 meses contra 2,1 meses; p=0,003), já para SG as diferenças não foram significativas (p=0,89). Por fim tanto para a presença de APC como para metilação de CHFR não houve correlação com a eficácia na coorte de CCR CIMP-high.

Conclusão / Fechamento:


O estudo conclui que, embora tenha sido demonstrada uma correlação entre a sensibilidade de taxanos com estabilidade cromossomal e APC do tipo selvagem, o estudo verificou inatividade de nab-paclitaxel em CCR metastático CIMP-high. Por outro lado, este regime quimioterápico pode ser uma opção para pacientes com AID. É importante destacar que esses resultados são exploratórios e condutas clínicas baseados nos achados devem ser avaliados caso a caso.

Referencias:

  1. Hadjihannas MV, Behrens J. CIN By WNT: growth pathways, mitotic control and chromosomal instability in cancer. Cell cycle (Georgetown, Tex). 2006;5(18):2077-81.
  2. Cheng Y-W, Pincas H, Bacolod M, Schemmann G, Giardina SF, Huang J, et al. CpG island methylator phenotype associates with low-degree chromosomal abnormalities in colorectal cancer. Clinical Cancer Research. 2008;14(19):6005-13.
  3. Tao W, South VJ, Zhang Y, Davide JP, Farrell L, Kohl NE, et al. Induction of apoptosis by an inhibitor of the mitotic kinesin KSP requires both activation of the spindle assembly checkpoint and mitotic slippage. Cancer cell. 2005;8(1):49-59.
  4. Overman MJ, Adam L, Raghav K, Wang J, Kee B, Fogelman D, et al. Phase II study of nab-paclitaxel in refractory small bowel adenocarcinoma and CpG island methylator phenotype (CIMP)-high colorectal cancer. Annals of Oncology. 2017:mdx688-mdx Suppl Mat.
  5. Neugut AI, Jacobson JS, Suh S, Mukherjee R, Arber N. The epidemiology of cancer of the small bowel. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 1998;7(3):243-51.
  6. Arai M, Shimizu S, Imai Y, Nakatsuru Y, Oda H, Oohara T, et al. Mutations of the Ki-ras, p53 and APC genes in adenocarcinomas of the human small intestine. International journal of cancer. 1997;70(4):390-5.
  7. Bläker H, von Herbay A, Penzel R, Groß S, Otto HF. Genetics of adenocarcinomas of the small intestine: frequent deletions at chromosome 18q and mutations of the SMAD4 gene. Oncogene. 2002;21:158.

Fonte: Ann Oncol. 2017 Oct 23

palavras-chave: câncer do intestino delgado, câncer colorretal, taxanos, nab-paclitaxel, CpG, metilação,

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