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Há espaço para o cetuximabe em associação com quimioradioterapia no tratamento não cirúrgico do câncer esofágico. Resultados do estudo de fase 3 NRG RTOG 0436

Título original: Effect of the Addition of Cetuximab to Paclitaxel, Cisplatin, and Radiation Therapy for Patients With Esophageal Cancer: The NRG Oncology RTOG 0436 Phase 3 Randomized Clinical Trial


O tratamento padrão não cirúrgico do câncer esofágico é a quimioradiação concomitantes. Pesquisadores têm buscando novas abordagens e combinações com o objetivo de melhorar as taxas de cura. O EGFR é expresso em mais 50% dos casos de câncer esofágico. Estudo de fase 2 com paclitaxel, cisplatina e cetuximabe mostraram resultados interessantes. A presente análise avalia os resultados do estudo de fase 3 NRG Oncology RTOG 0436 para abordagem não cirúrgico definitiva de câncer esofágico. Foi permitido ambas histologias (escamosa e adenocarcinoma). A elegibilidade incluiu pacientes com performance 0 a 2 e estágios T1N1M0; T2 a T4, qualquer N, M0; e qualquer T, qualquer N, M1a de acordo com a 6a edição da American Joint Commission on Cancer. A randomização foi estratificada por histologia (escamosa vs adenocarcinoma), tamanho tumoral (≤ 5 cm vs > 5 cm), status do linfonodo celíaco (presente vs ausente). O desfecho primário foi sobrevida global. 344 pacientes foram incluídos, sendo 328 analisados (159 no grupo experimental e 169 no grupo controle).


Key points:


Doença: Câncer esofágico

Contexto: Quimioradioterapia definitiva

Desenho: Estudo de fase 3

Amostra: 344 pacientes

Desfechos: Sobrevida global. Desfechos secundários: falha local, toxicidade, resposta clínica completa, qualidade de vida

Autores da análise: Renata D'Alpino Peixoto

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: A maior limitação do estudo foi a inclusão de pacientes não selecionados. Foram incluídos independentes do status de EGFR e independentes da histologia (adenocarcinoma e do carcinoma escamoso).

Potencial impacto na prática clínica: Cetuximabe não deve ser indicado em associação com quimioradiação em câncer de esôfago.

*Avaliação do editor do GTG:
Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

Contexto:


Há cerca de 25 anos o estudo RTOG 8501 mudou o paradigma de tratamento do câncer esofágico não cirúrgico (1). A adição de quimioterapia a radioterapia melhorou significativamente os resultados desses pacientes. Desde então, pesquisadores têm tentado com limitado sucesso aumentar a sobrevida dos pacientes com câncer esofágico com abordagens de quimioterapia neoadjuvante por exemplo (2, 3).

Terapias biológicas têm demonstrado sinergia com quimioradiação no câncer escamoso de cabeça e pescoço(4). O EGFR é expresso em mais 50% dos casos de câncer esofágico. Estudo de fase 2 com paclitaxel, cisplatina e cetuximabe mostraram resultados interessantes (5).

Análise:


O estudo de fase 3 publicado na JAMA Oncol randomizou 344 pacientes na proporção de 1:1 para o braço experimental com cisplatina semanal (25 mg/m2), paclitaxel semanal (50 mg/m2), e cetuximabe com dose de ataque de 400 mg/m2 seguido de 250 mg/m2 semanal associado a radioterapia 50,4 Gy em 28 sessões e o braço controle contou com o mesmo regime exceto o cetuximabe (6).

A elegibilidade incluiu casos de carcinoma escamoso e adenocarcinoma. A avaliação inicial foi composta de endoscopia digestiva alta, tomografia computadorizada de tórax e abdômen. PET-CT era recomendado, mas não obrigatório. Todos pacientes não poderiam ser candidatos a cirurgia posterior. Outros critérios foram: performance 0 a 2 e estágios T1N1M0; T2 a T4, qualquer N, M0; e qualquer T, qualquer N, M1a de acordo com a 6a edição da American Joint Commission on Cancer. A randomização foi estratificada por histologia (escamosa vs adenocarcinoma), tamanho tumoral (≤ 5 cm vs > 5 cm), status do linfonodo celíaco (presente vs ausente). O desfecho primário foi sobrevida global. Uma endoscopia digestiva alta era realizada em todos os pacientes 6 a 8 semanas após o término do tratamento. No caso de haver área suspeita uma biopsia era realizada. Pacientes sem evidência endoscópica de lesão foram considerados em resposta clínica completa e seguidos a cada 4 meses por 2 anos e após anualmente.

O desfecho primário: sobrevida global e os desfechos secundários foram falha local, toxicidade, resposta clínica completa, qualidade de vida. A qualidade de vida foi reportada em outro artigo. A sobrevida global e a falha local foram analisadas por intenção de tratar, enquanto que a toxicidade e a resposta clínica foram analisados somente na população que iniciou o tratamento. A sobrevida global foi estimada pelo método de Kaplan-Meier e a distribuição entre os braços foi comparado pelo teste de logrank estratificado, usando os fatores de estratificação definidos a priori. O modelo proporcional de Cox foi utilizado para analisar o efeito dos fatores. A falha local foi estimada pelo método de incidência cumulativa e a distribuição entre os braços foi comparada também pelo teste de logrank estratificado.

344 pacientes foram incluídos, sendo 328 analisados (159 no grupo experimental e 169 no grupo controle). As características de base foram balanceadas entre os grupos. Uma análise interina pré-planejada dos primeiros 150 pacientes com adenocarcinoma falhou de identificar uma melhora significativa na resposta clínica completa e a partir de maio de 2012 casos de adenocarcinoma não foram mais recrutados. Pacientes com carcinoma escamoso foram recrutados até janeiro de 2013. Em janeiro de 2013 o recrutamento foi temporariamente suspenso quando ficou disponível os resultados do estudo SCOPE 1 que falhou em documentar benefício da adição de cetuximabe a quimioradiação em uma coorte similar de pacientes. Em fevereiro de 2013, o DMC recomendou a suspensão definitiva do recrutamento.

Os resultados de sobrevida global não mostraram diferença significativa entre os grupos (HR=0,90; IC95% 0,70 a 1,16; P=0,47). A sobrevida global em 3 anos foi de 33,8% (IC95% 26,4 a 41,4%) e 27,9% (IC95% 21,2 a 35%) para o braço experimental vs controle respectivamente. O tipo histológico não influenciou a sobrevida. A falha local em 3 anos foi de 49,1% (IC95% 39,9 a 59,2%) e 48,8% (IC95% 40,8 a 57,5%).

Conclusão / Fechamento:


Não houve melhora significativa da sobrevida no grupo tratado com cetuximabe. A adição de cetuximabe associado com quimioradiação como tratamento definitivo não melhorou o desfecho dos pacientes com câncer esofágico.

Referencias:

  1. Herskovic A, Martz K, al-Sarraf M, Leichman L, Brindle J, Vaitkevicius V, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. The New England journal of medicine. 1992;326(24):1593-8.
  2. Minsky BD, Neuberg D, Kelsen DP, Pisansky TM, Ginsberg RJ, Pajak T, et al. Final report of Intergroup Trial 0122 (ECOG PE-289, RTOG 90-12): Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy plus concurrent chemotherapy and high-dose radiation for squamous cell carcinoma of the esophagus. International journal of radiation oncology, biology, physics. 1999;43(3):517-23.
  3. Kelsen DP, Winter KA, Gunderson LL, Mortimer J, Estes NC, Haller DG, et al. Long-term results of RTOG trial 8911 (USA Intergroup 113): a random assignment trial comparison of chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for esophageal cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(24):3719-25.
  4. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Cohen RB, Jones CU, Sur RK, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. The Lancet Oncology. 2010;11(1):21-8.
  5. Safran H, Suntharalingam M, Dipetrillo T, Ng T, Doyle LA, Krasna M, et al. Cetuximab with concurrent chemoradiation for esophagogastric cancer: assessment of toxicity. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2008;70(2):391-5.
  6. Suntharalingam M, Winter K, Ilson D, Dicker AP, Kachnic L, Konski A, et al. Effect of the Addition of Cetuximab to Paclitaxel, Cisplatin, and Radiation Therapy for Patients With Esophageal Cancer: The NRG Oncology RTOG 0436 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA oncology. 2017.

Fonte: JAMA Oncol. 2017 Jul 6 [Epub ahead of print]

palavras-chave: câncer de esôfago, cetuximabe, quimioradioterapia definitiva, doença localmente avançada

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