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FOLFOXIRI-Bev é uma boa opção para a tentativa de conversão de doença irressecável em ressecável no câncer colorretal metastático?

Título original: FOLFOXIRI Plus Bevacizumab as Conversion Therapy for Patients With Initially Unresectable Metastatic Colorectal Cancer - A Systematic Review and Pooled Analysis


O regime de tratamento com 5FU, oxaliplatina, irinotecano e bevacizumabe (FOLFOXIRI-Bev) é efetivo na 1ª linha de tratamento do adenocarcinoma colorretal metastático. O papel desse regime na conversão de doença metastática irressecável para ressecável carece de dados.

O objetivo da publicação do JAMA Oncol foi de avaliar a eficácia clínica do FOLFOXIRI-Bev em relação a desfechos clínicos e taxas de conversão cirúrgica. Os autores conduziram uma revisão sistemática no PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials, SCOPUS, Web of Science, Google Scholar, CINAHL, Ovid e EMBASE. Foram selecionados estudos clínicos e séries de casos retrospectivos e prospectivos que tenham usado o FOLFOXIRI-Bev para o tratamento do carcinoma colorretal metastático irressecável. Séries de casos com menos de 10 pacientes foram excluídas.


Key points:


Doença: Câncer colorretal metastático

Contexto: Tentativa de converter doença metastática irressecável para doença ressecável

Desenho: Revisão sistemática e análise agrupada de 11 estudos

Amostra: 889 pacientes

Desfechos: Taxa de ressecção global. Desfecho secundário: taxa de ressecção R0, taxa de resposta global, mediana de sobrevida livre de doença e sobrevida global

Autores da análise: Duílio Rocha Filho

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: A metanálise não utiliza dados individuais dos pacientes. Mesmo com o esforço metodológico dos autores em avaliar a heterogeneidade dos estudos, não há como negar que estudos observacionais são bem diferentes de estudos randomizados. Dos 11 estudos, somente 5 foram randomizados. A análise agregada não permitiu comparar FOLFOXIRI-Bev com outro regime ativo ou avaliar o papel do bevacizumabe na combinação. Mas talvez a maior limitação seja a ausência de análise de segurança do regime FOLFOXIRI-Bev. Sabidamente o regime pode apresentar desafios no manejo dos eventos adversos.

Potencial impacto na prática clínica: Potencial impacto na prática clínica: o estudo traz resultados que devem ser vistos positivamente. Dentro de um centro especializado com equipe multidisciplinar capacitada, o regime pode ser uma opção em casos selecionados.

*Avaliação do editor do GTG:
Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

Contexto:


O único tratamento com intenção curativa do câncer colorretal metastático é cirúrgico. A taxa de sobrevida em 5 anos para pacientes com metastasectomia hepática pode chegar a 50% (1). Todavia somente 20-30% dos pacientes apresentam doença restrita ao fígado e dessa forma são considerados como irressecáveis (2).

O termo “terapia de conversão” foi utilizado numa sessão de discussão do Congresso da ASCO de 2007 e fazia referência ao tratamento de indução para pacientes com doença metastática isolada, mas inicialmente irressecável (3, 4). Historicamente as taxas de conversões para ressecções completas variam de 3% a 36%, dependendo do perfil de pacientes, regime de quimioterapia e experiencia do centro (5, 6). Um ponto importante a ser considerado é a subjetividade da definição do que é “inicialmente irressecável”. As estimativas de alguns autores sugerem que mesmo em mãos de cirurgiões experientes e agressivos, pouquíssimos seriam os pacientes verdadeiramente irressecáveis que seriam “convertidos” para ressecáveis (4).

O melhor regime de “conversão” não está estabelecido. Os agentes alvo aumentaram as taxas de resposta quando comparados com quimioterapia somente (7, 8). A taxa de resposta é um desfecho substitutivo aceito pela maioria dos especialistas neste contexto clínico e foi fortemente associado com maiores taxas de ressecção hepática no cenário metastático (9). Entre os regimes com maiores taxas de resposta global está o FOLFOXIRI com bevacizumabe (FOLFOXIRI-Bev) (10-12). A presente revisão sistemática avalia a eficácia clínica do FOLFOXIRI-Bev em relação a desfechos clínicos e taxas de conversão cirúrgica (13).

Análise:


A presente publicação do JAMA Oncol avaliou a eficácia do regime quimioterápico de 5FU, oxaliplatina, irinotecano e bevacizumabe (FOLFOXIRI-Bev) na 1ª linha de tratamento do adenocarcinoma colorretal metastático em relação a desfechos clínicos e taxas de conversão cirúrgica.

Os autores realizaram uma extensa busca na literatura para minimizar o risco de viés de publicação. A revisão sistemática foi conduzida nas seguintes bases de dados: PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials, SCOPUS, Web of Science, Google Scholar, CINAHL, Ovid e EMBASE. Foram selecionados estudos clínicos e série de casos retrospectivas e prospectivas que tenham usado o FOLFOXIRI-Bev para o tratamento do carcinoma colorretal metastático irressecável. Séries de casos com menos de 10 pacientes foram excluídas. A heterogeneidade dos estudos foi ajustada pelo modelo de efeitos randômicos de acordo com o peso amostral de cada publicação. Foram realizadas análises de subgrupos pelo tipo de publicação (abstract vs texto completo), sítio da doença (limitada ao fígado vs não limitada ao fígado) e tipo de estudo (retrospectivo ou não randomizado vs randomizado).

Foram identificadas 820 publicações potencialmente relevantes. Vinte estudos foram incluídos na metanálise, sendo que após leitura detalhada desses 20 estudos, 9 foram excluídos porque não utilizaram o FOLFOXIRI como regime padrão ou usaram agentes alvo ou capecitabina ao invés de 5FU.

Dois revisores independentes extraíram os dados em um formulário definido a priori. A revisão foi conduzida de acordo com as recomendações do PRISMA para revisões sistemáticas (14). Os dados foram agregados em modelo randômico para avaliar o tamanho de efeito de acordo com o peso de cada estudo. O desfecho primário foi a taxa de conversão cirúrgica global e os desfechos secundários avaliados foram taxa de conversão cirúrgica R0, sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e taxa de resposta objetiva (TRO).

Ao final, onze estudos foram elegíveis para a revisão sistemática (n=889 pacientes). Eles foram publicados entre 2010 e 2016. A mediana de idade dos pacientes foi de 70 anos e praticamente todos apresentaram doença metastática irressecável. Em 6 publicações foi reportada uma mediana de ciclos de tratamento que variou de 5 a 12.

A taxa global de ressecção de metástases e a taxa de ressecção R0 foi descrita em 8 dos 11 estudos. A taxa global de ressecção de metástases foi de 39,1% (IC95% 26,9 a 52,8% e a taxa de ressecção R0 foi de 28,1% (IC95% 18,1 a 40,8%). A taxa de ressecção global foi similar (38,8%) excluindo os abstracts.

A análise de pacientes com doença hepática limitada mostrou uma taxa de ressecção global e uma taxa de ressecção R0 de 62,2% e 54,7% respectivamente. Essas mesmas taxas para aqueles com doença não limitada ao fígado foram 28,7% e 16,9% para taxa de ressecção global e ressecção R0. A mediana ajustada de sobrevida global foi de 30,2 meses e a sobrevida livre de doença de 12,4 meses. As variáveis independentes associadas com maiores taxas de conversão cirúrgica foram doença limitada hepática e e alta mediana de ciclos de tratamento (próximo a 12 ciclos).

Conclusão / Fechamento:


Os autores sugerem que para pacientes com doença metastática irressecável, o FOLFOXIRI-Bev é associado com alta taxa de resposta global. Essa atividade pode aumentar as chances de “conversão” cirúrgica dos pacientes para cerca de 40%.

Referencias:

  1. Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, Sumetchotimetha W, Rangsin R, Schulick RD, et al. Trends in Long-Term Survival Following Liver Resection for Hepatic Colorectal Metastases. Annals of surgery. 2002;235(6):759-66.
  2. Garden OJ, Rees M, Poston GJ, Mirza D, Saunders M, Ledermann J, et al. Guidelines for resection of colorectal cancer liver metastases. Gut. 2006;55(Suppl 3):iii1-iii8.
  3. Petrelli N, editor Plenary program discussion. ASCO; 2007.
  4. Management of potentially resectable colorectal cancer liver metastases [Internet]. Wolters Kluwer. 2017. Available from: https://www.uptodate.com/contents/management-of-potentially-resectable-colorectal-cancer-liver-metastases?source=search_result&search=metastatic%20colorectal%20cancer%20and%20surgery%20conversion&selectedTitle=1~150#H8.
  5. Delaunoit T, Alberts SR, Sargent DJ, Green E, Goldberg RM, Krook J, et al. Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer: experience from Intergroup N9741. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2005;16(3):425-9.
  6. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-6.
  7. Okines A, Puerto OD, Cunningham D, Chau I, Van Cutsem E, Saltz L, et al. Surgery with curative-intent in patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer First BEAT and the randomised phase-III NO16966 trial. Br J Cancer. 2009;101(7):1033-8.
  8. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, Raab HR, Lordick F, Hartmann JT, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2010;11(1):38-47.
  9. Folprecht G, Grothey A, Alberts S, Raab HR, Kohne CH. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2005;16(8):1311-9.
  10. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. New England Journal of Medicine. 2014;371(17):1609-18.
  11. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lonardi S, Masi G, Salvatore L, et al. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2015;26(6):1188-94.
  12. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lupi C, Sensi E, Lonardi S, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. The Lancet Oncology. 2015;16(13):1306-15.
  13. Tomasello G, Petrelli F, Ghidini M, Russo A, Passalacqua R, Barni S. FOLFOXIRI Plus Bevacizumab as Conversion Therapy for Patients With Initially Unresectable Metastatic Colorectal Cancer: A Systematic Review and Pooled Analysis. JAMA Oncol. 2017;3(7):e170278.
  14. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Bmj. 2009;339:b2535.

Fonte: JAMA Oncol 2017 Jul 13;3(7): e170278. Epub 2017 Jul 13

palavras-chave: câncer colorretal, metastático, conversão cirúrgica, revisão sistemática

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