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Estamos autorizados a iniciar com dose baixa de sorafenibe no carcinoma hepatocelular avançado? Resultados de uma grande coorte americana

Título original: Starting Dose of Sorafenib for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective, Multi-Institutional Study


Há poucas opções terapêuticas para o carcinoma hepatocelular (CHC) avançado. O sorafenibe é aprovado no Brasil, Estados Unidos e em outros países para a primeira linha de tratamento do CHC avançado. Os benefícios desse tratamento são modestos. Os autores avaliaram em um coorte retrospectiva com 4.903 pacientes se a dose inicial poderia influenciar os desfechos e custos do tratamento com sorafenibe. Foi utilizado um escore de propensão (propensity score) na proporção de 1:1 para tentar ajustar potenciais vieses de tratamento. O modelo de regressão de Cox calculou as hazard ratios (HRs) e testou contra o limiar de não inferioridade de HR=1,1. Potenciais variáveis de confusão foram ajustadas por regressão logística. O desfecho primário foi sobrevida global dos pacientes com dose inicial padrão de sorafenibe (800 mg/dia) vs dose inicial reduzida (<800 mg/ dia).


Key points:


Doença: Carcinoma hepatocelular

Contexto: 1ª linha paliativa; dose inicial de sorafenibe influencia o prognóstico dos pacientes?

Desenho: Coorte retrospectiva com escore de propensão

Amostra: 4.903 pacientes

Desfechos: Sobrevida global

Autores da análise: Renata D'Alpino Peixoto

Qualidade geral do estudo*:

Limitações: Estudo observacional com todas suas limitações para definir condutas terapêuticas.

Potencial impacto na prática clínica: Os resultados reforçam o que alguns colegas já fazem na prática clínica: iniciar sorafenibe em dose menor e escalonar conforme eventos adversos. Dado ao modesto benefício do sorafenibe no CHC avançado e ao seu perfil de toxicidade alto, o estudo fortalece a prática de escalonamento de dose.

*Avaliação do editor do GTG:
Muito baixa     Baixa     Moderada     Alta     Muito alta

Contexto:


O carcinoma hepatocelular (CHC) avançado tem prognóstico reservado e poucas opções terapêuticas. Em 2008 foi publicado o estudo de fase 3 SHARP que mostrou benefício do sorafenibe versus melhores cuidados de suporte no CHC avançado (1). A sobrevida global foi prolongada em cerca de 3 meses (10,7 vs 7,9 meses). Esses resultados colocaram a monoterapia com sorafenibe como o novo padrão de tratamento para essa patologia. A generalização desse resultado foi questionada, principalmente após resultados inferiores em população asiática (2). Na população oriental, a mediana de sobrevida global foi 6,5 vs 4,2 meses a favor do sorafenibe (3).

Uma questão de debate atual é se a resposta ao sorafenibe é diferente de acordo com a etiologia da cirrose. Os estudos sugerem que sim; que a cirrose causada pelo vírus C responde melhor ao sorafenibe vs cirrose com vírus B. Uma recente meta-análise de pacientes individuais sugere que o benefício ao sorafenibe é restrito a pacientes HBV negativos e HCV positivos e que nos casos HBV positivos e HCV negativos a droga não seria eficaz (4). Veja análise do GTG sobre carga viral HBV e HCV.

Outro ponto de discussão é saber se o estágio da cirrose influencia a resposta ao tratamento. A maioria dos pacientes dos estudos randomizados eram Child A. Um estudo sugeriu a falta de benefício com a medicação dos pacientes Child C (5). Além da eficácia, a toxicidade nos pacientes Child B ou C pode ser mais intensa. Um estudo observacional contou com a participação de 39 países mostrou que apesar do perfil de segurança ser semelhante entre Child A vs Child B, os pacientes Child B apresentaram eventos adversos sérios com maior frequência (6). A taxa de descontinuação do sorafenibe foi alta na 2ª analise interina dessa base observacional de pacientes (mais de 30% tiveram a medicação suspensa definitivamente por evento adverso) (7).

Um estudo não randomizado com escalonamento de dose (dose inicial 50%) para pacientes de alto risco de eventos adversos (n=25) avaliou as taxas de descontinuação com essa estratégia. Pacientes que toleraram bem a dose inicial reduzida tiveram sua dose escalonada para a dose habitual. Foram observadas menores taxas de descontinuação do tratamento (8). Apesar de interessantes, esse estudo tinha baixo poder estatístico para avaliar diferenças entre as estratégias (dose inicial reduzida vs dose inicial padrão) (8).

Análise:


O presente estudo publicado na J Clin Oncol analisa uma grande base de dados de pacientes dos veteranos de guerra americanos (9). Foram 4.903 pacientes avaliados retrospectivamente se a dose inicial reduzida poderia influenciar os desfechos e custos do tratamento com sorafenibe. Os dados utilizaram pacientes tratados com CHC de janeiro de 2006 a abril de 2015 em 128 centros dos veteranos de guerra. Os pacientes foram classificados em dose padrão vs dose baixa de acordo com os registros da farmácia. Se a primeira dose prescrita era de 800 mg/ dia, o paciente fora classificado no grupo dose padrão. Se a primeira dose do sorafenibe fosse menor que 800 mg/ dia, então sua classificação era baixa dose inicial.

O desfecho primário foi sobrevida global, calculada como o tempo do início do sorafenibe até a morte ou data de censura, dia 31 de dezembro de 2015 (no caso de o paciente estar vivo). A taxa de concordância da morte com as bases de dados nacionais foi maior que 97%. Desfechos secundários incluíram o número total de dias de uso do sorafenibe, percentual de pacientes que pararam a droga por eventos adversos e os custos da droga.

O hazard ratios (HRs) e o intervalo de 95% foi calculado através do modelo de proporcional de hazard de Cox. Também foi aplicado o HR para análise de subgrupos. As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier.

Os autores utilizaram um escore de propensão para tentar balancear as covariáveis entre os grupos de comparação. Veja na figura abaixo as vantagens e desvantagens dessa abordagem.



Foi utilizado técnicas para minimizar as diferenças entre os grupos e os pesquisadores relataram que o matching foi realizado com êxito (proporção 1:1). A hipótese trabalhada foi que o grupo de dose inicial menor não seria inferior a margem de HRni de 1,1. A amostra com 4.903 tinha 88% de poder para identificar a não inferioridade (se presente). Com o pareamento, foi possível identificar 1.675 pares de pacientes, o que rendeu um poder para detectar não inferioridade de 77% (HRni=1,1). O limiar de não inferioridade correspondeu a 3 semanas de mediana de sobrevida global. O teste z para avaliar a sobrevida global foi uni caudal com p=0,025.

Da coorte, 63% dos pacientes iniciaram na dose padrão e 39% em uma dose reduzida. 93% dos pacientes foram prescritos por oncologistas e 7% por gastroenterologistas. Em 2007, 78% dos novos tratamentos iniciaram com dose cheia. Esse percentual caiu para 51% em 2014. O grupo com dose menor iniciou com 367 mg por dia. 40% desses pacientes teve sua dose escalonada para a dose padrão, enquanto que 60% seguiram com uma dose inferior.

Os pacientes do grupo dose reduzida apresentaram na linha de base mais comorbidades o que resultou em uma sobrevida menor (mediana de 200 vs 233 dias, HR=1,10). Após o pareamento (matching) com o escore de propensão e os ajustes para potenciais variáveis de confusão não houve diferença entre a sobrevida global dos grupos analisados (HR ajustado=0,92; IC 95% 0,83 a 1,01). Os resultados ficaram significativamente dentro da margem de não inferioridade (P<0,001). Outro achado interessante foi a menor probabilidade de descontinuação da medicação por eventos gastrointestinais no grupo com dose inicial reduzida (19,6% vs 22,4%; P=0,056). A análise de subgrupo não evidenciou diferença. Após o ajuste para covariáveis e pareamento com o escore de propensão, não houve desvantagem em termos de sobrevida global no grupo de dose inicial menor. Todavia não foi possível rejeitar a inferioridade nos pacientes com ECOG 3 e 4 (HRni = 0,91; IC95% 0,81 a 1,01; Pni <0,001).

Conclusão / Fechamento:


O estudo confirma os achados de pequenos estudos retrospectivos que o escalonamento da dose de sorafenibe pode ser uma estratégia interessante. Os pesquisadores sugerem que o início de sorafenibe em uma dose menor que a padrão não é associada à piora da sobrevida global e pode estar associada a menor custo e menor taxa de descontinuação do tratamento. Apesar da natureza observacional do estudo, os resultados corroboram a prática clínica de alguns oncologistas em iniciar sorafenibe em dose menor e escalonar conforme tolerância e perfil de eventos adversos.



Referencias:

  1. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. The New England journal of medicine. 2008;359(4):378-90.
  2. Sanoff HK, Chang Y, Lund JL, O'Neil BH, Dusetzina SB. Sorafenib Effectiveness in Advanced Hepatocellular Carcinoma. The oncologist. 2016;21(9):1113-20.
  3. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Oncology. 2009;10(1):25-34.
  4. Jackson R, Psarelli EE, Berhane S, Khan H, Johnson P. Impact of Viral Status on Survival in Patients Receiving Sorafenib for Advanced Hepatocellular Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Phase III Trials. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2017;35(6):622-8.
  5. Pinter M, Sieghart W, Graziadei I, Vogel W, Maieron A, Konigsberg R, et al. Sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma from mild to advanced stage liver cirrhosis. The oncologist. 2009;14(1):70-6.
  6. Lencioni R, Kudo M, Ye SL, Bronowicki JP, Chen XP, Dagher L, et al. First interim analysis of the GIDEON (Global Investigation of therapeutic decisions in hepatocellular carcinoma and of its treatment with sorafeNib) non-interventional study. International journal of clinical practice. 2012;66(7):675-83.
  7. Lencioni R, Kudo M, Ye SL, Bronowicki JP, Chen XP, Dagher L, et al. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcisions in hepatocellular carcinoma and Of its treatment with sorafeNib): second interim analysis. International journal of clinical practice. 2014;68(5):609-17.
  8. Kim JE, Ryoo BY, Ryu MH, Chang HM, Suh DJ, Lee HC, et al. Sorafenib dose escalation in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Oncology. 2012;82(2):119-25.
  9. Reiss KA, Yu S, Mamtani R, Mehta R, D’Addeo K, Wileyto EP, et al. Starting Dose of Sorafenib for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective, Multi-Institutional Study. Journal of Clinical Oncology. 2017;0(0):JCO.2017.73.8245.

Fonte: J Clin Oncol. 2017 Sep 5 - [Epub ahead of print]

palavras-chave: hepatocarcinoma, sorafenibe, dose inicial, escore de propensão

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